關于iPS細胞移植治療帕金森病的最新研究

帕金森氏病是一種難治性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，眾所周知，許多患者都需要在照顧下生活，而且隨著疾病的進展，藥物的有效性會越來越差。為了攻克沒有根治手段的帕金森病，京都大學的iPS細胞研究所（CiRA）一直在進行iPS細胞和ES細胞的研究。2012年，科學家發(fā)現(xiàn)使用ES細胞的移植療法可以改善帕金森病模型的靈長類動物的神經(jīng)癥狀，并且可實現(xiàn)臨床研究和治療的實際應用。

帕金森病的病因：多巴胺的分泌極度缺乏

帕金森病是位于中腦的黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元的進行性減少，并且缺乏神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，導致運動障礙，例如手和腳的震顫和僵硬。帕金森病隨著進展而變得更嚴重，多數(shù)患者會出現(xiàn)諸如排泄障礙和步態(tài)障礙的嚴重癥狀而臥床不起。

京都大學iPS細胞研究所的高橋教授說，我們將開發(fā)使用iPS細胞移植的治療，幫助那些無法獲得足夠藥物治療效果的患者開展治療。

關于帕金森病的治療

■從iPS細胞誘導可產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元

iPS細胞是多能干細胞，可以分化成任何細胞。當用于治療因多巴胺分泌減少的帕金森氏病時，從iPS細胞誘導產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元分化并移植給患者是有效的。

根據(jù)疾病的類型，所需的細胞可能不同。例如，iPS用于治療脊髓損傷需要將細胞分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞，而且仍在在深入研究中。

盡管已經(jīng)開發(fā)了使用iPS細胞進行腦梗塞的移植治療，但是在缺失許多細胞的腦梗塞的情況下，存在待誘導分化的細胞不明的缺點。

在這方面，帕金森病具有以下優(yōu)點：使用iPS細胞很容易建立治療的邏輯，因為很明顯大腦中哪個細胞被丟棄。多巴胺神經(jīng)元在中腦的黑質(zhì)中很豐富，但由于產(chǎn)生的多巴胺被帶到紋狀體以分泌多巴胺，細胞移植需要多巴胺而不是黑質(zhì)紋狀體。

■用藥物和手術治療帕金森病不是最好的治療方法

治療帕金森病的首選藥物是服用藥物來補償缺失的多巴胺。然而，如開頭所述，藥物的功效隨帕金森氏病的進展而降低。因為用于多巴胺替代療法的左旋多巴制劑是多巴胺的前體，并且在進入大腦后，它被多巴胺神經(jīng)元吸收而轉(zhuǎn)化為多巴胺。 因此，如果疾病進展并且多巴胺神經(jīng)元減少，即使您服用該藥物，多巴胺也不會充分產(chǎn)生。

■帕金森病的手術治療僅適用于對癥治療

帕金森病如果不能通過藥物治療來控制，也可使用手術治療（深部腦刺激治療，DBS），將電極放置在大腦中。然而，手術治療也是通過電刺激調(diào)節(jié)運動功能并不能抑制帕金森病進展。為了控制帕金森病的進展，多巴胺神經(jīng)元是必不可少的。 在西方已經(jīng)嘗試移植缺乏的多巴胺神經(jīng)元有30年的歷史了。

■通過細胞移植療法治療帕金森病的歷史和存在的問題

1987年，第一次使用胎兒的多巴胺神經(jīng)元的細胞移植在瑞典隆德大學進行。從那以后，全世界已經(jīng)進行了大約400次胎兒細胞移植，更有效的移植方法和長期預后變得清晰。

然而，除了胎兒細胞移植中的倫理問題之外，還存在定量和定性的困難，例如所需細胞數(shù)量的問題以及治療后的后遺癥。

一名帕金森病患者所需的胎兒細胞數(shù)通常為5個或更多，并且難以收集這種流產(chǎn)胎兒，對于廣泛的患者來說這是不現(xiàn)實的。

■京都大學iPS細胞研究所使用ES細胞的研究結果

2006年Shinya Yamanaka教授(現(xiàn)為CiRA主任)在iPS細胞的誕生上立下了很大的功勞。人類iPS細胞的建立大約是在2007年，到目前為止，Takahashi等教授的許多研究成果都被ES細胞所占據(jù)。

2012年，在從人類ES細胞誘導多巴胺神經(jīng)元并將細胞移植到與人類相同的靈長類動物后，觀察該療程一年的研究論文發(fā)表在雜志中。

延長成熟培養(yǎng)有利于降低人類ESC衍生神經(jīng)細胞在帕金森病靈長類動物模型中的致瘤性和多巴胺能功能。這項研究是世界上第一個顯示誘導多巴胺神經(jīng)元移植到帕金森病的食蟹猴模型大腦中改善神經(jīng)癥狀的研究。

Q1 : 研究揭示了什么

（1）當移植完全分化的ES細胞時，由移植物的生長引起的腫瘤（細胞團）的形成消失。

ES細胞和iPS細胞都是具有無限增殖能力的細胞，并且存在于體內(nèi)增殖并在移植后有形成腫瘤的風險。為了防止腫瘤形成，有必要區(qū)分移植所需的多巴胺神經(jīng)元。在該研究中，當移植的神經(jīng)細胞與低分化的ES細胞混合時觀察到腫瘤形成。

另一方面，當移植完全分化的細胞時，移植后的細胞增殖低并且未觀察到腫瘤形成。

（2）手顫，步態(tài)紊亂等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯改善，持續(xù)12個月。

對癥狀進行評分并隨訪1年，從第3個月開始出現(xiàn)癥狀改善并持續(xù)12個月。

Q2: 帕金森病在通過ES細胞或iPS細胞治療后多大程度得到改善？

它不能完全治愈，但可防止進展和惡化

即使通過細胞移植，晚期帕金森病也無法恢復到其癥狀前的狀態(tài)。然而，通過將多巴胺神經(jīng)元移植到使用L-多巴制劑無效的患者，可以“在有或沒有藥物的情況下進行日常生活”。

因此，我們認為細胞移植的發(fā)展可以防止帕金森病患者臥床不起或不能自理。

Q3: 什么時候進行帕金森病的細胞移植治療？

隨著帕金森病的發(fā)展，不僅多巴胺神經(jīng)元而且產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元也將丟失。在這個階段，即使移植多巴胺神經(jīng)元，也不能獲得預期的效果。因此，接受細胞移植治療的最佳時機是帕金森病的進展，而藥物效果開始降低的時候。

ES細胞和iPS細胞移植之間的差異

ES細胞是由人受精卵產(chǎn)生的細胞。在日本，經(jīng)過不孕癥治療的患者同意，我們使用治療時留下的冷凍剩余胚胎。因此，ES細胞的移植被分類為“同種異體移植”。

同種異體移植的最大風險是移植細胞由于免疫應答而被排斥，移植后必須使用免疫抑制劑控制排斥。然而，免疫抑制劑的使用會導致肝臟和腎臟緊張，降低免疫系統(tǒng)并使其更容易受到感染的新風險。

■由于iPS細胞可以自體移植，因此不會發(fā)生排斥反應

由于iPS細胞可以從患者自身的血細胞中產(chǎn)生，因此可以使用它們自己的細胞進行“自體移植”。與同種異體移植物不同，自體移植不會導致排斥反應，因此不需要使用免疫抑制劑進行移植后治療。

高橋博士的目標是自體移植iPS細胞

“用自己的細胞修復自己”是生物的治愈過程。2018年后的臨床試驗將從同種異體移植開始，高橋教授的是認為“有自體移植的意義。”

■即使在同種異體移植中，也可以通過匹配HLA來抑制排斥

在骨髓庫和臍帶血庫中登記的那些人，iPS細胞也由提供的臍帶血和來自健康HLA純合供體的血液制成。由于這些是使用其他人的細胞的細胞移植，這意味著同種異體移植，但是根據(jù)供體HLA(白細胞類型)可以減少排斥。

出于這個原因，iPS細胞研究所所長高橋教授正在通過收集在日本有許多HLA類型作為純合子的捐贈者，致力于構建“用于再生醫(yī)學的iPS細胞原種”。

iPS細胞移植治療的未來

為了將新藥和新療法應用于臨床(在實際醫(yī)療實踐中使用)，有必要遵循安全性，有效性和長期方法，如基礎研究，動物實驗(非臨床試驗)和臨床試驗。

高橋教授說：“使用iPS細胞移植來治療帕金森氏病在動物實驗中的內(nèi)容已被充分證實。”

■使用iPS細胞治療帕金森病的商業(yè)化需要多少年?

臨床試驗將隨訪至少兩年，因此即使臨床試驗進展最順利，結果也將在2020財年后明確。

此外，進行臨床試驗并確認人類的有效性是一個過程。高橋教授和其他人的目標是創(chuàng)建在風險收益和成本效益方面被認為合理的治療方法，其目標是通過保險來實現(xiàn)，以便治療可以覆蓋許多人。為了做到這一點，我們需要決定誰進行臨床試驗，哪些應該被認為是有效的，并創(chuàng)建一個協(xié)議。這是當前的挑戰(zhàn)。

因此，盡管在臨床應用之前需要經(jīng)歷各種過程，但使用iPS細胞治療帕金森氏病正朝著實際使用的方向穩(wěn)步前進。

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推薦專家

渡辺宏久

藤田醫(yī)科大學醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 特任教授

學術領域：神經(jīng)變性疾病、帕金森疾病、癲癇、自律神經(jīng)學、神經(jīng)生理學、神經(jīng)內(nèi)科

榮譽資質(zhì)：日本神經(jīng)學會 專門醫(yī)?指導醫(yī)

■專業(yè)領域

神經(jīng)變性疾病、帕金森疾病、癲癇、自律神經(jīng)學、神經(jīng)生理學、神經(jīng)內(nèi)科

■醫(yī)生履歷

2006年名古屋大學醫(yī)學部附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 助手

2007年名古屋大學醫(yī)學部附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 助教

2009年名古屋大學醫(yī)學部附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 講師

2013年名古屋大學研究生院醫(yī)學系研究科 特任教授

名古屋大學 腦與心研究中心 研究開發(fā)部門 特任教授

2019年藤田醫(yī)科大學醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 特任教授

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