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多發性硬化癥（MS）的概念和治療進展

近年來，醫學的進步已經確定了疾病的原因，并且有許多疾病已經變得可以治療。然而，盡管已經知道這些嚴重疾病的存在已有一段時間了，仍有許多疾病的原因尚不清楚，而多發性硬化癥就是其中之一。這是由厚生勞動省指定的難治性疾病，通常會引起視力障礙，感覺障礙和運動麻痹等各種神經癥狀。近年來，已經開發了一種接一種的藥物以防止疾病的復發并控制疾病的進展，并且有希望進行治療。

什么是多發性硬化癥

多發性硬化癥(簡稱MS)，是由于中樞神經(腦，脊髓，視神經等)不明原因的局部炎癥性脫髓鞘病變發生。脫髓鞘是一種損傷，其中對神經傳遞很重要的髓磷脂受損。雖然目前尚不清楚多發性硬化的確切原因，但人們認為其涉及免疫紊亂。近年來，出現了改善多發性硬化癥的異常免疫病理學的藥物，使得可以預防疾病的復發并控制疾病的進展。但到目前為止還沒有找到可以治愈的方法。

這種疾病所引起的患者的神經癥狀是完全不同的。這是因為病變的出現部位、時間以及過程在每個患者中不同。相對常見的癥狀是：運動麻痹，感覺障礙(厭食癥)，共濟失調，排尿障礙，視力障礙，語言障礙。

它不是首先出現特定的神經癥狀中，而是從各種癥狀開始，因患者而異。這些神經系統癥狀突然發生，但在一定程度上通過皮質類固醇治療可以恢復，并且進入稱為緩解的穩定期(該疾病不會消失，但癥狀消失)。然而，在大多數患者中，新癥狀會在一到兩年內復發。復發時的許多癥狀與現有癥狀不同，即使反復復發，也不會出現相同的癥狀。

當這些癥狀復發時，神經癥狀會逐漸惡化，并且整個神經癥狀慢性進展。之前沒有藥物可以預防復發，但在2000年代，開發了干擾素β，芬戈莫德，tysabri等，復發明顯受到抑制，甚至在某些情況下，就沒有再復發。由于這些藥物，一些患者在接受治療的同時，在工作和家庭中依舊可以過上健康的生活。

■有多少人患有多發性硬化癥

已知多發性硬化癥是西方人常見的疾病，但近年來，日本早期診斷為多發性硬化癥的人數增加，日本約有15,000名患者。此外，據說發病年齡最常見于10至50歲之間。此外，男性和女性之間存在偏差，女性患者的比例很高。這種疾病的性別比例據說是1：3到4。

■多發性硬化的原因和風險

多發性硬化的發病機制涉及免疫異常，但確切原因尚不清楚。我們知道它至少不是一種感染性的疾病。推測的病因是，如果你的體質容易發生多發性硬化癥，它會引起大腦和脊髓的自身免疫性生物反應，以應對病毒或細菌感染等，從而引起相應的癥狀。

多發性硬化癥的治療

一般而言，許多難治性疾病，尤其神經系統疾病幾乎沒有藥物和治療方法，但最近治療多發性硬化癥的進展可能會消除這種狀況。長期以來，多發性硬化癥的治療已證明能夠抑制皮質類固醇的急性癥狀，但沒有治愈方法可以預防最棘手的復發。然而，自1993年在美國和歐洲引入干擾素β以來，已經開發了一種能夠抑制復發的所謂的疾病緩解藥物（DMD），并且已經顯示出在實際治療中是有效的。有些患者的復發已得到控制，并且有可能重返工作崗位，包括就業。

■治療復發和急性發作

在復發或急性發作期間，重要的是盡快給予高劑量皮質類固醇以縮短急性期。進行所謂的脈沖療法，其中靜脈注射甲基強的松龍每日劑量500至1,000mg，持續3至5天。皮質類固醇在預防多發性硬化復發方面無效，但預計可有效縮短急性發作期并減少后遺癥。如果使用類固醇療法不能改善癥狀，可以添加脈沖療法數天，或者可以進行血液凈化療法。

■復發預防和進展抑制

到目前為止，多發性硬化的主要治療方法是通過類固醇脈沖療法減少急性發作的癥狀并縮短其周期，但自1993年引入干擾素β以來，已經可以預防復發。我們已進入疾病調節劑(DMD)治療的時代，該疾病調節劑可抑制疾病的進展并改善長期預后。

在日本，盡管與歐洲和美國相比，這種疾病調節劑的推出被推遲，但干擾素β(干擾素β：IFNβ-1bbferferon?)在2000年用于治療，IFN beta-1 a(avonex?)將于2006年用于治療了。每兩天給予Betaferon皮下注射一次，并且每周肌內注射Avonex，其將復發率降低約30%并且將損傷的進展抑制約30%。干擾素β被定位為治療多發性硬化癥的首選藥物。考慮抑制T細胞活化或抑制炎性細胞因子的產生，在給藥期間，10至30%的使用病例可能具有降低治療效果的中和抗體，因此在這種情況下，有必要考慮下一種治療劑。

2011年，許多患者一直在等待的口服治療芬戈莫德(imsera?，gillenia?)被批準用于治療多發性硬化癥。作為改善效果，年復發率為54%，失敗進展抑制30%。芬戈莫德比干擾素β具有更強的治療效果，并被歸類為二線藥物。芬戈莫德是鞘氨醇單磷酸(S1P)受體的功能性拮抗劑，其在從次級淋巴組織向血管輸出淋巴細胞中起重要作用，并將淋巴細胞保持在次級淋巴組織中。芬戈莫德需要了解治療開始時的心動過緩性心律失常，治療期間的感染，肝功能障礙和黃斑水腫，以及長期治療中惡性淋巴瘤的風險。

2014年，Natalizumab(Tysabri?)是一種分子靶向治療藥物，具有很強的治療效果，可預防多發性硬化癥的復發。Natalizumab是一種人源化單克隆抗體，其靶向整合素α4亞基，其在淋巴細胞表面上表達，并且被認為通過抑制淋巴細胞侵入中樞神經系統來增加治療效果。這是一個每月一次的滴注治療，減輕了患者的負擔，并且已經證明可以將年復發率降低到68%，將進展降低42%。與芬戈莫德一樣，那他珠單抗被歸類為二線藥物，但其治療效果比芬戈莫德更強。然而，由于JC病毒(一種嚴重的神經系統疾病)引起的進行性多灶性白質腦病的發作被報道為并發癥，因此需要充分的預防措施。根據以往的研究，有人指出1、JC病毒抗體陽性(特別是當抗體指數高于1.5時)，2、使用免疫抑制劑史，3、治療期用那他珠單抗超過2年，而且上述風險增加需要小心。

此外，2015年，醋酸格拉替雷(Copaxone?)被批準用于歐洲和美國的多發性硬化癥，除了干擾素β之外，它一直被用作治療多發性硬化癥的一線治療藥物。醋酸格拉替雷是一種由髓鞘堿性蛋白中含有的四種氨基酸合成的無規聚合物，已在海外多發性硬化癥中被認識約15年。醋酸格拉替雷與干擾素β一起被歸類為一線藥物。此外，它被認為是唯一的藥物(FDA的B類)在多發性硬化癥狀調節劑中沒有增加懷孕和分娩的風險。

治療原則和總結

盡管尚不清楚多發性硬化的發病機理，但已知中樞神經系統中的免疫異常導致炎癥性脫髓鞘病變，并且各種神經癥狀在復發和緩解的同時長期進展。近年來，已開發出許多免疫調節藥物，其目的是治療多發性硬化癥，以防止其復發并抑制疾病的進展，其中一些被用作治療方法。增加治療方案是好的，但每種藥物都有不同的作用機制，效果和副作用是多種多樣的，所以如何正確使用是一個重要的問題。

■基本治療概念總結如下:

如果您懷疑患有多發性硬化癥，您必須首先做出適當的診斷，包括由專科醫生進行MRI檢查，并盡快開始治療。

基本上治療始于一線藥物，其具有相對廣泛的作用機制并且表現出輕微的作用，并且它們的副作用被充分研究。但在疾病活動性高的情況下，可以從一開始就使用二線藥物。

在治療期間，監測如復發減少，無癥狀加重，MRI檢查未加劇，腦萎縮無進展等在確定治療反應。如果反應不好，我們可以把它變成二線藥物或更有效的治療方法。

因為它是一種免疫調節藥物的長期治療，重要的是要注意嚴重的副作用，如感染，惡性腫瘤和進行性多灶性白質腦病。

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推薦專家

渡辺宏久

藤田醫科大學醫院神經內科 特任教授

學術領域：神經變性疾病、帕金森疾病、癲癇、自律神經學、神經生理學、神經內科

榮譽資質：日本神經學會 專門醫?指導醫

■專業領域

神經變性疾病、帕金森疾病、癲癇、自律神經學、神經生理學、神經內科

■醫生履歷

2006年名古屋大學醫學部附屬醫院神經內科 助手

2007年名古屋大學醫學部附屬醫院神經內科 助教

2009年名古屋大學醫學部附屬醫院神經內科 講師

2013年名古屋大學研究生院醫學系研究科 特任教授

名古屋大學 腦與心研究中心 研究開發部門 特任教授

2019年藤田醫科大學醫院神經內科 特任教授

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