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人們一直期望著有一種癌癥疫苗能夠出現，能幫助免疫系統識別并清除癌細胞。于是，科學家們嘗試通過對腫瘤細胞進行基因測序，尋找高免疫原性的的新生抗原（Neoantigen），然后制成個性化的腫瘤疫苗，再注射到患者體內以激活免疫細胞，促使患者自身的抗腫瘤免疫反應。實驗證明，新生抗原是腫瘤免疫治療的理想標靶，因為新生抗原只在腫瘤中有特異性表達，所以幾乎不太可能誘導耐受性，損傷正常組織細胞。

新生抗原疫苗是根據病人的具體腫瘤進行個性化接種的，雖然不同的公司在開發這些疫苗時會存在一些差異，但制造新生抗原疫苗往往按照以下步驟：

• 1.對腫瘤進行活檢

  從病人身上提取腫瘤樣本，進行進一步的實驗室測試。這使得研究人員有能力對腫瘤的輪廓做出更詳細的推斷；

• 2.進行測序和計算分析

  研究人員對腫瘤細胞和正常細胞的外顯子組（基因組中最終產生蛋白質的部分）進行測序。

• 3.預測并選擇特定的新抗原
  作為靶點

  這一步涉及識別患者特定的腫瘤突變，即新抗原。這些新抗原更有可能引起患者免疫系統的反應，并吸引T細胞攻擊癌細胞。一些公司正在開發它們的數據，以及預測算法，以達到更高的精確度；

• 4.開發個性化疫苗

  基于預測的新抗原能夠刺激免疫系統對癌細胞發起攻擊，利用傳遞載體（如樹突狀細胞、RNA等）設計個性化疫苗；

• 5.注射新抗原疫苗

  開發出疫苗之后，將其注射給病人。

檢查點抑制劑（如PD-1、PD-L1等）可以提高新生抗原疫苗的效率。上述疫苗與解除免疫抑制療法（檢查點抑制劑）聯合。
正常情況下，免疫系統中的T細胞負責清除細菌、病毒和癌細胞等異物，而事實上，癌細胞可以帶上“假面具”欺騙T細胞。這時抗癌免疫反應失效，T細胞無法清除癌細胞。
這就是檢查點抑制劑發揮作用的地方。它可以阻止癌細胞“欺騙”T細胞，使T細胞正確識別和攻擊癌細胞。這種療法與新抗原疫苗進行聯合，治療效果更值得期待。

• 2015年 首個使用新生抗原疫苗的人類臨床試驗公布了試驗結果。

  該研究招募了3名黑色素瘤患者，每位患者接種一種以樹突狀細胞為載體的疫苗。結果表明，這些新抗原的釋放刺激了更多T細胞的產生。這表明疫苗能夠提醒免疫系統，對需要攻擊的癌細胞做出反應。

• 2017年7月13日，Nature雜志同一天發表兩篇新生抗原為靶點的個性化疫苗治療惡性黑色瘤的重磅研究成果。

  Neon Therapeutics公司的兩位聯合創始人Nir Hacohen和Catherine Wu幫助進行了其中一項研究。在這項研究中，6名黑色素瘤患者接種了一種由多達20種新抗原組成的肽基新抗原疫苗。在2.5年內，其中4名患者的癌癥痊愈。其余2名患者在接受檢查點抑制劑的額外治療后，癌癥痊愈。

  德國美因茨約翰內斯古騰堡大學研究人員、癌癥治療公司BioNTech創始人兼首席執行官Ugur Sahin利用RNA分子研發疫苗，每種疫苗都含有10種新抗原混合物。這些疫苗用于13名黑色素瘤患者。在12-23個月內，8名患者擺脫了癌癥，一名患者在接受檢查點抑制劑治療后病情好轉。

• 2018年12月19日，Nature雜志再次同一天發表兩篇個性化疫苗治療難治性膠質母細胞瘤（最惡性的膠質瘤，預期生存期一般不足2年）的重磅研究成果。

  首先是德國的Wolfgang Wick教授領導的研究團隊，利用腫瘤相關抗原以及腫瘤特異性的新生抗原，作為靶點，設計個性化腫瘤疫苗，治療難治性膠質瘤。一共入組了16位患者，在常規治療結束后，序貫安排腫瘤相關抗原制備的疫苗和腫瘤新生抗原制作的疫苗，皮下注射治療。結果高達92%的患者對其產生了免疫應答；新生抗原相關的疫苗注射后，80%的患者產生了免疫應答。從影像學上評估，有1名患者腫瘤完全消失，至今已生存超過35個月；另有4名患者，腫瘤明顯縮小；3名患者腫瘤穩定。15名療效可評價、長期隨訪的患者，中位總生存時間達到了29個月，超過了歷史記錄。

后面一篇是來自哈佛大學的Catherine J. Wu教授和David A. reardon教授領導的團隊。Catherine J. Wu教授正是去年7月發表的那篇針對惡性黑色素瘤患者新生抗原疫苗的領導者。這一次，她和她的研究團隊，利用類似的方案，設計針對新生抗原的個性化疫苗，用來治療難治性膠質瘤。他們招募了10名志愿者，2名患者由于特殊原因（找不到足夠的新生抗原或者在制備新生抗原相關的個性化疫苗期間，疾病已經進展）退出了臨床試驗。最終只有8名患者，接受了個性化腫瘤疫苗治療。治療后，大多數患者體內均可觀察到針對新生抗原的免疫應答，但是由于入組患者均為難治性膠質母細胞瘤，整體的客觀療效，仍有待提高。整組患者的中位總生存時間為16.8個月，與歷史記錄基本吻合。此外，該臨床試驗入組患者病情較重，在接受個性化疫苗治療期間，或長或短地都接受過不同劑量的地塞米松治療，而地塞米松治療會抑制抗癌免疫反應，這或許也是造成該臨床試驗療效不如預期的原因之一。