
免疫治療,顧名思義就是通過多種手段,調節(jié)、激活人體的免疫系統(tǒng),利用人類的天賜免疫功能治療癌癥的方法,備受關注的免疫檢查點抑制劑療法(PD-1)和免疫細胞療法同屬于免疫治療的范疇。
三大標準療法(手術、化療、放射線治療)均通過外部力量或細胞毒性清除癌細胞,治療會產生不同的副作用。而免疫細胞治療是利用患者自身的免疫細胞攻擊癌細胞,不會攻擊正常細胞,幾乎無副作用。免疫細胞療法可以作為三大標準療法的輔助治療。最新的研究證明,免疫細胞治療可以提高三大標準療法的效果,提高患者的生存期,改善患者的生存質量。 簡而言之,如左圖,免疫細胞治療是提高免疫抗癌能力的治療,免疫檢查點抑制劑是解除免疫抑制的治療。
免疫細胞療法通過提取患者自體的免疫細胞,經過體外培養(yǎng)使免疫細胞更有活力和殺傷力,并且大量增殖后再重新注入患者體內,讓強大的免疫細胞與癌細胞斗爭, 從而達到抗腫瘤的治療目的。日本的免疫細胞起步早,被批準且已用于臨床治療的方法包括:樹突細胞疫苗療法、αβT細胞療法、γδT細胞療法、NK細胞療法等,治療時結合患者個體情況,運用多種細胞治療。
樹突細胞是已知體內功能最強、唯一能活化靜息T細胞的專職抗原提呈細胞,相當于免疫系統(tǒng)的司令部,它能夠識別癌細胞,并將癌細胞的抗原呈遞給T淋巴細胞,催生CTL細胞,使數量龐大的淋巴細胞能夠識別和攻擊癌細胞。因此,通過大量體外活化培養(yǎng)負載腫瘤抗原的樹突細胞,當細胞數量達到一定數量后回輸給病人,可誘導機體產生強烈的抗腫瘤免疫反應。 樹突細胞由2011年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主——拉爾夫?斯坦曼博士發(fā)現并運用于癌癥治療。樹突細胞疫苗療法是目前生物治療界公認療效較好的治療手段;而在臨床上,根據每位患者的個體情況,使用一種或多種混合細胞進行治療。
γ?δT細胞是細胞毒性T細胞的另一個類型,是攻擊癌細胞的另一股主要力量,成熟的細胞毒性T細胞受抗原刺激后,分化為效應細胞毒性T細胞和記憶細胞毒性T細胞。前者能特異性殺傷帶抗原的靶細胞,如移植細胞、腫瘤細胞及受微生物感染的細胞等。T細胞的殺傷力較強,可反復殺傷靶細胞。γ?δT細胞用于以肺癌和多發(fā)性骨髓瘤、骨轉移癌癥。日本大學醫(yī)院進行了臨床研究,成果作為論文已經發(fā)表在國際期刊,是一種值得期待的治療方法。
NK細胞就是我們熟知的自然殺傷細胞,在身體里巡邏,是最早發(fā)現和攻擊癌細胞和病毒感染細胞的免疫細胞。占血液中淋巴細胞的10~20%,是殺傷能力極強的免疫細胞,NK細胞療法,是把患者自身的NK細胞取出體外,在高度安全的環(huán)境下增加數量、增加活性,再回輸到體內。
a?βT細胞是細胞毒性T細胞的一種,成熟的細胞毒性T細胞受抗原刺激后,分化為效應細胞毒性T細胞和記憶細胞毒性T細胞。前者能特異性殺傷可被識別抗原的靶細胞,如移植細胞、腫瘤細胞及受微生物感染的細胞等。T細胞的殺傷力較強,可反復殺傷靶細胞。a?βT細胞活化后,是對癌細胞攻擊力最強的一種免疫細胞,廣泛適用于各種早期癌癥。
| 頭頸部腫瘤 | 肺癌(小細胞除外) | 食道癌 | 胃癌 |
| 肝癌 | 胰腺癌 | 結直腸癌 | 乳腺癌 |
| 腎癌 | 前列腺癌 | 膀胱癌 | 尿路上皮癌 |
| 卵巢癌 | 宮頸癌 | 子宮癌 | 肉瘤 |
| 淋巴瘤(T細胞型除外) | 睪丸癌 | 甲狀腺癌 | 皮膚癌 |
即使是早期癌癥,浸潤性腫瘤的復發(fā)率較高,為了能根治癌癥,細胞治療是親和力最高的治療手段。
免疫治療效果呈現較慢,癌細胞增殖快速期推薦化療,增殖慢速期可用細胞治療以及低劑量化療,以期待更好的治療效果。
放療期間以及放療后的數月中,被放射線切割的癌細胞潰散,向膜外釋放出更多的抗原物質,這是特異性免疫細胞捕獲癌抗原的最佳時期。
建議患者優(yōu)先使用化療等標準治療,將免疫細胞治療作為輔助治療。但是當患者化療不耐受,又無其他治療手段時,可嘗試免疫細胞治療。
口服化療、靶向藥物期間,與細胞治療結合,有可能延長藥物使用時間,提高藥物治療效果,為遏制腫瘤提供時間機會,可期待整體病程的更佳治療效果。
在使用PD1、CTLA-4等免疫點抑制劑前,接受細胞治療提高自身免疫細胞的活性和抗癌能力,再用抗PD1抗體等解除免疫抑制,其治療效果可能比直接使用抗PD1抗體藥物更佳。
免疫細胞治療就是多種免疫細胞在復雜的機制下互相協(xié)作,攻擊“外敵”。但具體使用哪種細胞進行治療,每位患者都有個體差異,與自身癌細胞的性質、整體免疫狀態(tài)都相關。
比如同樣是肺癌,有鱗癌、腺癌等區(qū)別,性質都不一樣,個體的免疫狀態(tài)也不同,所以不能用同一種方案治療不同的肺癌。在日本接受免疫細胞治療前,醫(yī)療機構都會事先對患者的免疫細胞和癌細胞進行檢查分析,在科學的基礎上結合患者的病態(tài)病程,制定個體化診療方針。
對患者的癌組織進行免疫組織化學診斷、流式細胞定量檢測分析可全面演算患者體內各種免疫細胞的數量和百分比,然后用數據對免疫功能進行分析診斷,個體化選擇αβ T細胞療法、樹突細胞疫苗療法、NK細胞療法、 γδT細胞療法等組合。
患者提供病歷、檢驗報告、影像資料等醫(yī)療信息,并填寫《日本就醫(yī)服務咨詢表》,就醫(yī)網通過面診、電話、微信等方式,初步評估患者赴日治療的可能性。
就醫(yī)網整理、翻譯患者的醫(yī)療信息,通過遠程視頻或書面形式讓日本專家醫(yī)生評估患者的治療可能性,并書面回復患者日本的評估意見。
日本治療機構同意接診后,就醫(yī)網正式預約初診時間,患者辦理簽證后赴日。初診時醫(yī)生會再次確認患者病情,并對治療內容進行說明;同時進行免疫功能檢查、HLA檢查、免疫組織化學染色檢查以及第一次治療的採血。
根據檢查結果選擇一種或多種細胞進行治療,採血后需花費2周時間培養(yǎng)免疫細胞。患者每隔2周赴日一次,治療前先採血,之后通過輸液或注射的方式回注培養(yǎng)好的免疫細胞。
一療程治療結束后,通過對免疫功能檢查、影像數據、腫瘤標志物、QOL等的結果進行分析,對治療效果進行綜合性評估,也有可能會實施第2療程的治療。

從1999年4月到2009年3月,日本開展免疫細胞最早的某醫(yī)療機構對接受過6次以上治療的可統(tǒng)計案例數5,460例(目前該醫(yī)療機構已經治療超過20,000例癌癥患者)。 經過6次治療后,完全奏效(17人)、部分奏效(143人)、長期穩(wěn)定(145人),共計305人,治療有效率為25.5%,控制率為54%(如下圖所示)。約有一半以上的患者通過免疫治療,達到了腫瘤病灶縮小或在一段時間內抑制腫瘤進展的效果。
患者女,48歲,無其他慢性病史,無過敏史
2009年,感到上腹部有隱痛感,未做任何檢查和治療。2016年7月,上腹部疼痛感增強,膠囊胃鏡檢查未見異常;10月在哈爾濱醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)院經檢查確診為胃癌并伴隨卵巢轉移;11月在北京大學腫瘤醫(yī)院接受切除手術、腹腔熱灌注化療。術后進行4次化療(SOX方案:奧沙利鉑+S-1),之后一直口服替吉奧治療至2017年11月(停藥)。
2017年4月經評估后赴日接受免疫細胞治療,接受樹突細胞疫苗療法+活化NK細胞治療,并輔以高濃度維生素C療法。2017年8月一療程結束,繼續(xù)接受5次免疫佐劑治療,期間病情穩(wěn)定無進展。2018年2月-5月接受第2療程免疫細胞治療(樹突細胞),輔以高濃度維生素C療法。
2018年6月腫瘤標志物檢查指標恢復正常,胃鏡檢查顯示腫瘤消失。


陳女士,49歲,2005年11月右乳房發(fā)現腫塊,經醫(yī)院檢查確診為乳腺癌,隨后進行切除手術,術后同時進行放療和化療。2014年9月,出現咳嗽、胸悶等癥狀,經PET-CT檢查,發(fā)現癌細胞轉移至右肺和腰椎多處,遂再次進行化療。2015年持續(xù)復診和治療,但經檢查顯示已多發(fā)淋巴結轉移、骨轉移、甲狀腺轉移及右測卵巢轉移。12月通過本機構向日本癌研有明醫(yī)院咨詢第二診療意見,尋求日本專家醫(yī)生的治療意見。
2016年1月轉診至日本,在國內接受現有治療(荷爾蒙治療)的同時在日本接受免疫細胞治療。2016年5月免疫治療一療程后(4個月共6次),通過PET-CT對比免疫治療前后病情狀況,未見其他明顯轉移,已轉移部位未見擴散、部分轉移部位腫瘤縮小甚至消失。2016年7月開始了免疫治療第二療程的治療,病情穩(wěn)定,至今已開設第三療程。
【2016年1月 PET檢查】
①多發(fā)淋巴結轉移(右肺門、右上縱隔、右鎖骨下、胸骨右側)
②多發(fā)骨轉移懷疑
③右卵巢轉移懷疑
④甲狀腺右葉良性腫瘤懷疑
【2016年5月
PET檢查】
①右肺門無變化、右上縱隔腫瘤消失、右鎖骨下腫瘤消失、胸骨右側腫瘤縮小
②懷疑多發(fā)骨轉移不可認定FDG聚積(無聚積、消失)
③右卵巢不可認定FDG聚積(無聚積、消失)
④甲狀腺右葉良性腫瘤懷疑
腫瘤縮小
⑤右肺上葉積水減少
【2018年8月
PET檢查】
①右乳癌綜合治療后,右胸壁病灶、C3、L2、左髂骨轉移灶均較前好轉;新見T12棘突、腰椎、骨盆M
②甲狀腺右葉結節(jié)、兩肺慢性炎癥、膽囊結石、L1成骨性改變同前;脂肪肝較前好轉;鼻咽部炎癥
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