腫瘤食欲下降的發(fā)病機(jī)制是多因素的， 目前被公認(rèn)為調(diào)控腫瘤食欲下降的介質(zhì)包括：激素(如瘦素)、下丘腦弓狀核調(diào)節(jié)(如神經(jīng)肽Y)、細(xì)胞因子(如IL-1 和 IL-6、腫瘤壞死因子)和神經(jīng)遞質(zhì)(如5-羥色胺)。 這些途徑不是孤立的，而是不同致病機(jī)制間存在彼此密切關(guān)聯(lián)。 其中細(xì)胞因子起著至關(guān)重要的作用，能觸發(fā)復(fù)雜的神經(jīng)化學(xué)級聯(lián)反應(yīng)， 從而導(dǎo)致腫瘤食欲下降的發(fā)生。

(一)激素

激素參與腫瘤食欲下降的假設(shè)引起許多研究者的興趣。 有許多激素如抑制攝食的瘦素和剌激進(jìn)食的胃促生長素等。 影響攝食的激素包括如下：胰島素、瘦素、胃促生長素、肽YY3-36等。

(1) 胰島素：通過對線蟲、新桿狀線蟲、果蠅、 黑腹果蠅等研究提示膜島素是調(diào)節(jié)體內(nèi)能量儲存的一個(gè)主要的遺傳性負(fù)反饋調(diào)節(jié)信號。

(2) 瘦素：瘦素是由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的，其含量與門身脂肪含量成比例。 它通過位于血，腦屏障的特殊的受體作用于大腦，增加其循環(huán)濃度可產(chǎn)生抑制能量攝入。 搜索作為一個(gè)巾間介質(zhì)參與腫瘤相關(guān)性食欲下降， 肉其合成與分泌可能由作為介導(dǎo)食欲下降的細(xì)胞因子調(diào)控。

(3) 胃促生長素：胃促生長素是一種毗化膚，由胃合成的。 它能刺激垂體釋放生長激素。 除此之外，胃促生長素能夠通過影響下丘腦調(diào)節(jié)進(jìn)食的區(qū)域而強(qiáng)烈地刺激進(jìn)食。

(4) 肽YY3-36：肽YY3-36 是一個(gè)內(nèi)源性激素，研究表明，其能夠使啃齒類動(dòng)物和人減少攝食。 血漿中肽 YY3-36 含量在進(jìn)食前下降，但胃泌素和胃促生民素在進(jìn)食前少量升高而在進(jìn)食過程中’快速下降。

(二)下丘腦弓狀核調(diào)節(jié)

下丘腦弓狀核-神經(jīng)末梢信號收集并發(fā)送到其他下丘腦區(qū)域，包括室旁核和下丘腦外側(cè)區(qū)， 因此能與多個(gè)神經(jīng)元相互作用。

在正常情況下，神經(jīng)末梢介質(zhì)信號與兩個(gè)單獨(dú)的斗狀核神經(jīng)核團(tuán)相互作用：神經(jīng)肽Y/刺鼠肽基因相關(guān)蛋白神經(jīng)元和阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原/可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽神經(jīng)元。這些神經(jīng)元構(gòu)成兩個(gè)途徑：前者剌激及后者抑制能量攝入。因此，當(dāng)能量攝入需要啟動(dòng)時(shí)，神經(jīng)末梢介質(zhì)信號激活 NPY/AgRP 的信號通路，同時(shí)抑制 POMC/CART 通路。 主與能量攝入需要抑制時(shí)，神經(jīng)末梢介質(zhì)信號抑制NPY/AgRP 途徑同時(shí)激前POMC/CART 通路。

POMC 可剌激厭食信號 α -黑色素刺激激素， 它是黑皮質(zhì)素 3(mPlanocortin 3,MC3)和黑皮質(zhì)素 4 (mPlanocortin 4,MC4) 受體的興奮劑。 AgRP 是MC3 和MC4受體的拮抗劑。 巾樞內(nèi)注射 AgRP可 迅連促進(jìn)進(jìn)食。 NPY 同樣也促進(jìn)進(jìn)食因子，但其作用較AgRP 緩慢。 可通過 Y1 和 Y5 受體刺激進(jìn)食。 多個(gè)動(dòng)物及臨床試驗(yàn)證實(shí) ， 調(diào)節(jié)下丘腦上述兩條途徑能顯著地調(diào)節(jié)腫瘤患者食欲下降，為臨床治療食欲減退提供很好的藥物靶點(diǎn)。

(三)細(xì)胞因子

在腫瘤患者中，促炎性細(xì)胞因子與食欲下降惡液質(zhì)、疼痛等相關(guān)，它們能影響患者治療前后的生存質(zhì)量。 促炎因子主要包括 IL-1, IL-6、TNF-α、TNF-β、IFN-γ 等。 IL-1、IL-6，IFN-γ、 TNF-α 含量在腫瘤患者增高，而這些因子的水平與腫瘤的進(jìn)展有關(guān)。在胰腺癌和肺癌等腫瘤患者經(jīng)常出現(xiàn)食欲下降及惡液質(zhì)，但乳腺癌及前列腺癌較少表現(xiàn)。 通過實(shí)驗(yàn)已證實(shí)促炎細(xì)胞因子與腫瘤相關(guān)食欲下降 及惡液質(zhì)有關(guān)，尤其是TNF-α 。 在晚期腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞抑制因子 1( macrophage inhibitory cytokine-1 , MIC- 1)與腫瘤誘導(dǎo)食欲下降及體重減輕 有關(guān)。 研究表明 MIC-1可能通過與下丘腦轉(zhuǎn)化生長因子-β受體II作用，刺激細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2和POMC，抑制NPY而產(chǎn)生惡液質(zhì)。

(四)下丘腦神經(jīng)遞質(zhì)

下丘腦5-羥色胺神經(jīng)傳遞可能是細(xì)胞因子和黑皮質(zhì)素的重要連接。5-羥色胺可以激動(dòng) POMC/CART神經(jīng)元，誘導(dǎo)食欲下降和減少攝食。細(xì)胞因子特別是IL-1能刺激下丘腦子5-羥色胺釋放。在腫瘤增長過程中， 細(xì)胞因子增加下丘腦5-羥色胺的活性，進(jìn)而與 POMC/CART 神經(jīng)元作用一致，導(dǎo)致發(fā)生食欲下降和進(jìn)食減少。 色氨酸是5-羥色胺的前體且能控制神經(jīng)遞質(zhì)的合成。 在腫瘤患者中，通過檢測腦脊液中色氨酸的含量可預(yù)測下丘腦5-羥色胺系統(tǒng)的活性。在腫瘤食欲下降的患者中，色氨酸在血漿尤其是腦脊液的含量要高于對照組和無食欲下降的腫瘤患者。 腫瘤切除后， 血漿色氨酸含量恢復(fù)正常并且進(jìn)食增加。 從上述證據(jù)可以看出大腦子瓷色膠是參與腫瘤患者食欲下降的一個(gè)重要因素，并且能夠成為有效的治療靶點(diǎn)。