今年4月在日本京都舉行的第62屆日本呼吸學會年會上，來自日本順天堂大學，日本國立癌癥研究中心，日本靜岡癌癥中心的專家就目前癌癥惡液質的現狀、癌癥惡液質對免疫療法的影響、阿那莫林的使用方法、以及相關臨床試驗的結果做了詳細的解析。我們《日本就醫網》對專家的解析內容進行了以下匯總和歸納，希望能夠給到大家參考。

首先我們先回顧一下“惡液質”的基本概況。

什么是“惡液質”？

惡液質，也叫惡病質，是惡性腫瘤晚期患者極度消瘦衰竭，在正常營養支持下無法完全恢復，導致進行性功能障礙的一種狀態。具體表現為極度消瘦，皮包骨頭，貧血，無力，臥床，生活不能自理，極度痛苦，全身衰竭等，可看作是由于全身許多臟器發生障礙所致的一種中毒狀態。據統計，約60%~80%的惡性腫瘤進展期的患者會出現惡液質，其中10%～25%的患者死于惡液質。

如何判斷患者是否進入“惡液質”狀態？

2011年歐洲姑息治療研究協作組（EPCRC）將癌癥惡液質分為三個階段：惡液質前期、惡液質期、惡液質難治期，并提倡以下診斷標準。

1. 過去6個月內體重下降>5%；

2. BMI＜20，且體重減輕>2%；

3. 骨骼肌減少，且體重減輕>2%；（Fearon K, et al. Lancet Oncol. 2011）。

滿足以上任何一個條件即可診斷為惡液質。

有什么藥物可以治療“惡液質”？

2021年日本上市了首個治療癌癥惡液質的新型口服藥物“阿那莫林”，被批準用于治療非小細胞肺癌、胃癌、胰腺癌和結直腸癌的癌癥惡液質。

此次會議上專家的解析內容歸納如下幾個要點：

要點①：未經治療的晚期非小細胞肺癌患者中，PS評分0-2的惡液質發生率為41.5%

【TORG0912】試驗是一項針對20歲或以上、ECOG PS評分 0-２、未經治療的IV期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的前瞻性、觀察性研究。研究結果顯示，體重下降的程度與生活質量下降、預后不良的趨勢相關（Takayama K, et al. Support Cancer 2016;24:3473-3480）。此外，7.4%的患者在未治療時即符合惡液質診斷標準。

日本順天堂大學的研究顯示，未經治療的晚期非小細胞肺癌患者中，PS評分 0-2的惡液質發生率為41.5%。如果納入PS評分 3-4的患者，惡液質的發生率更高。

也就是說，惡液質可能在腫瘤生長的早期階段即可出現。

*體力狀況ECOG評分標準

0 活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異。

1 能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動。

2 能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動。

3 生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅。

4 臥床不起，生活不能自理。

5 死亡

要點②：惡液質會降低免疫檢查點抑制劑（ICI）的療效

在日本國立癌癥中心中央病院進行的評估133名接受帕博利珠單抗治療的NSCLC患者治療效果的數據顯示：存在惡液質患者的緩解率為30%，無惡液質患者為35%，緩解率沒有明顯差異（P = 0.550）。存在惡液質患者的中位PFS為4.2個月，無惡液質患者為7.1個月，惡液質患者的PFS明顯更差。總體來說，并發惡液質的NSCLC患者的無進展生存期（PFS）明顯較短，總生存期（OS）和客觀緩解率（ORR）較差。這表明：惡液質會降低免疫檢查點抑制劑的療效（Miyawaki T, et al. JTO Clin Res Rep. 2020;1(2):100020）。

要點③：CRP（C反應蛋白）和白蛋白水平可識別惡液質

癌細胞在增殖時會分泌與炎癥有關的細胞因子，如TNF、IL-6和IL-1。當這些炎癥細胞因子作用于中樞神經系統時，可能導致食欲抑制和記憶喪失；作用于脂肪時，會導致脂肪分解；

作用于肝臟時，會產生急性炎癥反應蛋白CRP（C反應蛋白）和SAP（血清淀粉樣P物質），并抑制白蛋白的產生（Am J Clin Nutr. 2006;83(4):735-43）；作用于骨骼肌時，會抑制IGF-1介導的肌肉蛋白合成并促進肌肉蛋白降解，導致骨骼肌質量下降。

惡液質的診斷標準雖然基于體重的減輕和BMI指數的降低，但在門診中還是很難被診斷出來。通過對接受免疫治療的NSCLC患者臨床特征的對比發現：白蛋白<3.5g/dL的患者中，存在惡液質的患者比例為64%，而無惡液質患者為28%（P<0.001），差異顯著；CRP＞1mg/dL的患者中，存在惡液質的患者比例為72%，而無惡病質患者為41%（P<0.001）（Jo H, et al. Cancer Immunol Immunother. 2022;71（2）:387-398）。

此外，血液中的炎癥細胞因子水平顯示，惡液質患者和非惡液質患者的IL-1α、TNF-α和IL-6水平存在差異。因此認為：通過觀察患者的CRP和白蛋白指標以及體重減輕的情況，或可避免惡液質診斷的遺漏。同時，也可作為使用阿那莫林的篩選條件。有必要對CRP上升和白蛋白水平下降的患者進行診斷，并考慮使用阿納莫林"。

要點④：阿那莫林可增加瘦體重和體重，改善食欲

阿那莫林是一種胃饑餓素(ghrelin)受體激動劑,于2021年1月在日本獲得批準用于治療非小細胞肺癌、胃癌、胰腺癌、結直腸癌等惡性腫瘤患者的癌癥惡液質。該藥物通過刺激胃饑餓素受體，誘導機體釋放生長激素（GH）和胰島素一號生長因子（IGF-1），從而促進肌肉質量和體重增加。

在阿那莫林代表性臨床試驗【ONO-7643-04】中，174名NSCLC惡液質患者中，約60%的患者在過去6個月中體重下降了5%~10%，40%的患者體重下降了10%以上。研究結果顯示，阿那莫林治療組的瘦體重（去脂體重，包括肌肉，骨骼和內部器官等）和體重顯著增加，食欲明顯得到改善。這里需要特別強調的是：在大約三周的治療后，瘦體重和體重就已經增加。

在其他幾項阿那莫林試驗，包括針對NSCLC的 2期【ONO-7643-03】試驗、針對胃腸道癌癥的3期【ONO-7643-05】試驗、針對NSCLC和胃腸道癌癥的3期【ONO-7643-06】試驗、以及海外針對NSCLC的3期【HT-ANAM-301】和【HT-ANAM-302】（ROMANA 1和2試驗）的結果均顯示：阿那莫林可以增加瘦體重和體重，且明顯改善食欲。

目前，一項非干預性的、前瞻性的、觀察性試驗【NEJ050A】正在進行，旨在評估惡液質對未經治療的晚期NSCLC化療的影響。并計劃未來進行【NEJ050B】試驗以評估生活質量QOL.

要點⑤：在惡液質早期階段引入阿那莫林非常重要

在日本國立癌癥中心進行的抗PD-1抗體治療NSCLC患者的試驗結果顯示，胃饑餓素水平較高的患者惡液質發病率更高，預后較差，并且隨著惡液質的進展胃饑餓素水平升高。當胃饑餓素水平過高時只使用阿那莫林可能會有困難。

日本國立癌癥中心中央醫院使用阿那莫林的NSCLC患者的治療狀況如下：截至2021年12月，47名患者接受了阿那莫林治療。腺癌病例60%，IV期病例50%，復發病例40%（Arima T, et al. JSMO 2022）。約半數食欲改善的患者之前接受過不到一次的化療，40%的晚期患者食欲得以改善，但終末期患者的食欲未得到改善。由此可見，在惡液質早期階段引入阿那莫林效果更好。

要點⑥：盡早發現惡液質并提供多學科綜合治療

癌癥惡液質可看作是由于全身許多臟器發生障礙所致的一種中毒狀態，以全身型炎癥為背景，相關原因復雜。因此癌癥惡液質的治療除了藥物療法，還需要營養療法、運動療法、以及心理干預等多學科聯合治療方案的制定和開展。

然而，什么樣的多學科治療最好尚未確定，目前臨床實踐仍然處于摸索階段，沒有具體的指導方針。目前的研究情況如下：

2020年美國臨床腫瘤學會(ASCO)惡液質指南發布。關于藥物治療，黃體酮制劑、皮質激素和阿那莫林已被證明可以增加食欲和體重，但證據等級和有效性都為中等。

阿那莫林【ONO-7643-06】試驗結果顯示：約70%的患者食欲增加，約50%的患者體重增加，第9周時臨床完全緩解率CCR為25.9%，30%的患者通過24周治療后受益（Naito T, et al. Cancer 2022; 128(10):2025-2035）。利用這一試驗終點，目前在美國正在進行一項針對300名NSCLC患者的III期SCALA試驗。

營養治療是多學科綜合治療治療的一部分，是"最基本的干預措施"，但對于治療惡液質證據不足。但在一項大型隊列研究【EFFORT】中對癌癥患者的子集分析顯示，營養支持改善了住院四天以上營養不良患者（506名）的30天死亡率（Bargetzi L, et al. Ann Oncol. 2021; 32（8）: 1025- 1033)，并減少了護理事件數量，提高了生活質量。

運動療法證據很少。2021年對運動療法治療癌癥惡液質進行的Cochrane系統回顧結果顯示，運動療法對瘦體重和肌肉力量的影響尚不明確，仍然需要進行隨機對照試驗。

【pre-MENAC】臨床前試驗考察了結合運動和營養的多學科綜合治療對惡液質高危患者的作用。結果顯示，體重增加了1.29%，但肌肉質量沒有變化，功能也沒有恢復（Sohleim TS, et al. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2017）。

在瑞士進行的一項對胃腸腫瘤和肺癌患者在常規護理上進行運動和營養治療的試驗顯示，作為試驗主要終點的生活質量沒有改善，也沒有體重增加（Uster A, et al. Clinicla Nutrition 2017）。

在日本，NEXTAC（晚期癌癥的營養和運動治療）項目自2016年以來一直在評估老年晚期NSCLC和胰腺癌的早期營養和運動干預的安全性和耐受性，目的是建立癌癥惡液質的標準治療。該項目正在進行當中。