今年的歐洲腫瘤內科學會(ESMO)公布了眾多重要的研究結果，而這些結果將改變當前腫瘤的治療格局，會對未來的治療方向產(chǎn)生重大影響。其中，關于晚期乳腺癌就有很多令人期待的研究成果。以下，由日本國立癌癥研究中心中央病院的醫(yī)生下井辰徳為我們做個乳腺癌最新研究的匯總及解析。

日本國立癌癥研究中心中央病院

腫瘤內科主任醫(yī)師

下井 辰徳

① TROPiCS-02 研究：sacituzumab govitecan 顯著延長OS

【sacituzumab govitecan】

中文通用名: 戈沙妥珠單抗 or賽妥珠單抗

這是一款新型抗體偶聯(lián)藥物(ADC)，由靶向TROP-2的抗體與化療藥物伊利替康(Irinotecan)的活性代謝物SN-38連接構成的抗體偶聯(lián)藥物(ADC)。它能夠通過與TROP-2蛋白相結合，將化療藥伊利替康的活性代謝物SN-38遞送到癌細胞內部。

ASCENT 試驗是一項隨機對照的 III 期臨床試驗，針對既往接受過至少2種化療的轉移性/復發(fā)性三陰性乳腺癌(TNBC)。該藥物因能夠提高無進展生存期 (PFS)和總生存期(OS)，已被FDA批準用于治療三陰性乳腺癌(TNBC)。

目前正在進行的TROPiCS-02 研究 (ClinicalTrials.gov, ID: NCT03901339) 也是一項隨機對照的 III 期試驗。該試驗評估比較了 sacituzumab govitecan (SG組)和醫(yī)師選擇的治療(TPC組)對內分泌治療耐藥的 HR +/HER2-晚期乳腺癌患者的療效。

根據(jù)2022 年 ASCO 年會上報告的結果：

★無進展生存期(PFS)

SG 組：5.5 個月

TPC 組：4.0 個月

⇒SG 組的中位 PFS 優(yōu)于 TPC 組(HR=0.66，95% CI: 0.53-0.83，p = 0.0003)

★6 個月 PFS 率

SG 組：46%

TPC 組：30%，

★12 個月 PFS率

SG 組：21%

TPC 組：7%，

⇒兩者都有利于 SG 組。

總生存期(OS)，在第一次中期分析中無統(tǒng)計學上的明顯差異。SG組中性粒細胞減少的不良事件為51%，腹瀉為9%，但導致治療中止的嚴重不良事件SG組為6%，TPC組為4%，差異不大。

而此次ESMO 上公布的結果即為第二次中期分析結果。

★中位總生存期(OS)

SG 組：14.4 個月，

TPC 組：11.2 個月

⇒SG 組的 OS 明顯更好(HR= 0.79，95% CI: 0.65-0.96，p=0.020)。

★12 個月的 OS 率

SG 組：61%

TPC 組：47%

★反應率

SG 組: 21%，

TPC 組:14%(p=0.035)

⇒SG 組明顯更好。

Sacituzumab govitecan 是少數(shù)幾種治療 HR +/HER2 -晚期乳腺癌的藥物之一，與其他抗癌藥物相比，除了 PFS 外，OS 也有所改善。因此，該藥將被定位為HR+/HER2-晚期乳腺癌的標準治療方法之一。此外，一些 HER2 低表達的 HR+/HER2-乳腺癌病例與 Trastuzumab deruxtecan(德喜曲妥珠單抗/DS-8201)的病例重疊(Destiny Breast 04 研究)。未來也會考慮這兩種藥物的定位。

②MONARCH-3 研究：abemaciclib表現(xiàn)良好

【Abemaciclib】

中文通用名：阿貝西利

阿貝西利是一種 CDK4/6 抑制劑，在 HR +/HER2-中表現(xiàn)出顯著改善，被批準與非甾體芳香酶抑制劑(NSAI)聯(lián)合用作絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的一線內分泌治療。該研究的次要終點 OS 的第二次中期分析已經(jīng)發(fā)表。

★中位 OS(中位隨訪時間5.8 年)

在總體人群(ITT 人群)中，

阿貝西利+NSAI ：67.1 個月，

安慰劑+NSAI ： 54.5 個月

⇒未超過用于中期分析的預設 p 值，也未測試統(tǒng)計顯著性(HR=0.754;95% CI：0.584~0.974;p=0.0301)

在內臟轉移患者亞組(n=263)中，

阿貝西利+NSAI ：65.1 個月，

安慰劑+NSAI ： 48.8 個月

⇒即使在被認為預后不良的內臟轉移亞組中，使用 abemaciclib 改善 OS 的總體趨勢也得以維持(HR=0.708;95% CI：0.508-0.985，p = 0.0392)。

雖然還不能說OS有什么不同，但最終分析的結果是意料之中的。最終的 OS 分析結果定于明年公布，目前 CDK4/6 抑制劑的臨床使用沒有明確的差異。

然而，這些結果與PALOMA-2 試驗的最終 OS 結果不同，該試驗在 2022 年 ASCO 年會上公布，并沒有證明 OS 存在統(tǒng)計學上的顯著差異。亞組分析還顯示，阿貝西利的附加作用在內臟轉移等預后不良的患者中顯著，保持了以往 PFS 和 MONARCH2 OS 結果的特點。包括佐劑中各種 CDK4/6 抑制劑的結果，palbociclib(帕博西尼)和 阿貝西利之間的差異，以前被認為是等效的藥物，值得更多考慮。

③acelERA BC和 AMERA-3 試驗：口服單藥SERD研究結果陰性，但仍值得期待

SERD：是能下調雌激素受體(ER)水平和活性的藥物。

氟維司群注射液是一種選擇性雌激素受體下調劑(SERD)，是現(xiàn)有 SERD 中唯一上市的藥物，需要肌肉注射。而目前正在研發(fā)的口服SERD有望克服AI治療過程中出現(xiàn)的與AI耐藥相關的ESR1基因突變。(AI治療，主要是指芳香化酶抑制劑類藥物,屬于內分泌治療)

在一項開放標簽、隨機對照 III 期試驗中， Elacestrant(艾拉司群)已被證明對比醫(yī)生選擇的內分泌治療可改善 PFS 。目前，多家制藥公司正在開發(fā)口服SERD，此次會議上公布了兩項開放標簽、隨機對照的II期試驗結果。

【acelERA BC 試驗】

研究納入了既往接受過1~2線治療(必須包含內分泌治療)的ER+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌,將口服 SERD 藥物giredestrant 與醫(yī)師選擇的內分泌單藥療法(TPC組)進行了比較。結果，giredestrant 未能顯示出 PFS 的顯著改善。

★ INV 評估的中位 PFS(中位隨訪時間為7.89個月)，

giredestrant 組：5.6 個月

TPC 組：5.6 個月

風險比為 0.81(95% CI 0.60-1.10，p = 0.1757)

★6 個月 PFS 率

giredestrant 組：46.8%

TPC 組：39.6%

⇒giredestrant 組呈有利趨勢。

★ESR1突變陽性患者的中位 PFS

giredestrant 組(51 例患者)：5.3 個月

TPC 組(29 例患者)：3.5個月

⇒giredestrant 組有利的，但差異不明顯(HR=0.60， 95% CI： 0.35-1.03，p = 0.0610)

【AMEERA-3試驗】

AMEERA-3是一項隨機、開放標簽、II期臨床試驗，旨在評估amcenestrant單藥治療vs醫(yī)生選擇的單藥內分泌治療(包括氟維司群、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦以及他莫昔芬)在既往接受過激素治療的ER+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者中療效和安全性。研究的主要終點是由獨立中心審查評估的PFS，研究的次要終點包括總生存期(OS)、客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、臨床獲益率(CBR)、緩解持續(xù)時間(DoR)以及安全性和生活質量評估。

結果，

★中位 PFS

amcenestrant 組：3.6 個月

TPC 組：3.7 個月

⇒沒有顯著差異(HR=1.051，95% CI：0.789-1.4，p=0.6437)，

★ESR1突變陽性患者的中位 PFS

amcenestrant 組：3.7 個月

TPC 組：2.0 個月

⇒沒有顯著差異(HR=0.9，95% CI;0.565-1.435 , p = 0.6437)

下表總結了上述三種藥物的試驗結果：

口服SERD的開發(fā)目前處于第一線，一些一線治療III期試驗正在進行中，但這些結果給它們蒙上了一層陰影?？诜ERD在ESR1突變病例中的療效一直被認為是合理的。但是，未來，我們將等待目前正在進行的 III 期對比試驗的結果，看看它是否真的比現(xiàn)有的 AI 等內分泌療法和氟維司群更有效。(AMEERA-5 試驗已被宣布為陰性試驗。)

④DATA 試驗：部分患者可能會從延長內分泌治療中獲益

DATA 試驗(ClinicalTrials.gov：NCT00301457)是在荷蘭進行的一項前瞻性、隨機對照、開放標簽的Ⅲ期臨床試驗。旨在研究在他莫昔芬輔助內分泌治療 2-3 年后未復發(fā)的 HR+絕經(jīng)后乳腺癌患者，延長內分泌治療的最佳時間等?；颊弑浑S機分配接受 3 年的阿那曲唑(833 名)或 6 年的阿那曲唑(827 名)。主要終點為調整的無病生存期(aDFS)，定義為隨機化3年后的DFS。次要研究終點為調整的總生存期(aOS)。

★10年調整的aDFS率

6年治療組：69.1%，

3年治療組：66.0%

⇒HR=0.86，95% CI 0.72-1.01，p = 0.073，差異無統(tǒng)計學意義。

★10 年調整的總生存期(aOS)

6 年治療組： 80.9%

3 年治療組：79.2%

⇒HR=0.93，95% CI：0.75-1.16，p = 0.53，未觀察到顯著差異。

進一步亞組分析顯示： 10年調整的aDFS率

★ER +/ PR+

6 年治療組：70.8%

3 年治療組：64.4%

HR=0.77，95% CI：0.63-0.93，p=0.018

★淋巴結轉移，ER +/ PR+

6 年治療組： 68.7%

3 年治療組：60.7%

HR=0.74，95% CI：0.59-0.93，p = 0.011

★腫瘤≥2 cm ，淋巴結轉移，ER+/PR+

6 年治療組： 70.7%

3 年治療組：66.4%

HR=0.64 , 95% CI .47-0.88, p = 0.005

中位隨訪 5 年時DFS 沒有顯著差異。此次最終報告也顯示 DFS 結果為陰性。這些亞組的 10 年 aOS 率沒有顯著改善。

★淋巴結轉移，ER +/ PR+

6 年治療組：81.4%

3 年治療組：76.7%

HR=0.84,95% CI: 0.63-0.93,p=0.23

★腫瘤≥2 cm ，淋巴結轉移，ER+/PR+

6 年治療組：80.6%

3 年治療組：72.5%

HR=0.71,95% CI: 0.48-1.05,p=0.084

迄此，5 年內分泌治療的療效研究包括 AERAS、MA17、NSABP-B33、NSABP-B42、DATA、GIM4等大型隨機對照試驗。根據(jù)日本乳腺癌學會 2022版診療指南的綜合分析表明，內分泌治療 5 年后的 DFS 與 5 年后延長 AI 給藥相比有所改善，這一趨勢已得到認可。然而，GIM4 研究是唯一顯示 OS 改善的隨機對照試驗，并且延長內分泌治療在匯總分析中并不顯著。

此外，由于現(xiàn)在已知延長AI會增加不良事件，如骨質疏松癥的惡化和心血管事件的增加，所以應根據(jù)估計的復發(fā)基線風險、芳香化酶抑制劑的耐受性和額外的不良事件等因素來綜合考慮延長AI。

近年來，研究者們還設計了一些指數(shù)來評估芳香化酶抑制劑治療五年以上的療效。例如乳腺癌復發(fā)指數(shù)BCI。它是通過使用FFPE標本，以RT-PCR 為基礎的多基因檢測方法;還有CTS5評分，它根據(jù)腫瘤直徑、等級、年齡和淋巴結轉移的數(shù)量來計算復發(fā)風險，對于評估絕經(jīng)后病例在第五年開始的復發(fā)風險很有幫助。這些指標可能有助于篩選出最能延長內分泌治療中獲益的人群。