癌癥與免疫

免疫本來是生物從病痛中自行解脫的機(jī)制。免疫攻擊和清除進(jìn)入體內(nèi)的異物：病毒、細(xì)菌、癌變細(xì)胞等，機(jī)體才能保持正常。有時(shí)，無害的物質(zhì)如花粉，進(jìn)入體內(nèi)后可能產(chǎn)生過敏反應(yīng);有時(shí)，免疫攻擊自體正常成分后造成自體免疫疾病。免疫是我們體內(nèi)的一臺(tái)平衡器，只有它保持在動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)時(shí)，我們的身體才可能健康。

免疫天生具有排除異己的性質(zhì)，既攻擊無害物質(zhì)，有時(shí)也攻擊自身，而本來應(yīng)該被清除的癌細(xì)胞(對(duì)機(jī)體來說也是異物)為什么逃脫了呢?

什么是癌細(xì)胞?

正常狀態(tài)下，我們的機(jī)體會(huì)有序調(diào)節(jié)細(xì)胞的分裂和增殖。細(xì)胞本應(yīng)該在固定的位置、固定的時(shí)間進(jìn)行分裂、增殖，應(yīng)該分裂時(shí)分裂，不該增殖使不增殖，老細(xì)胞凋亡，新細(xì)胞取而代之，新老交替往復(fù)。正因如此，我們的身體才能維持現(xiàn)在的狀態(tài)。

然而，當(dāng)細(xì)胞受到偶然的或長(zhǎng)期的損傷，調(diào)節(jié)細(xì)胞程序的基因變化，就會(huì)發(fā)生無視正常調(diào)節(jié)，開始無規(guī)律增殖的情況，進(jìn)而破環(huán)我們的臟器(圖1)。這些不按既定規(guī)律，無限分裂、增殖的細(xì)胞被稱為“癌細(xì)胞”。這些細(xì)胞是怎么產(chǎn)生的呢?

癌細(xì)胞是怎么產(chǎn)生的?

成人體內(nèi)大約由60兆個(gè)細(xì)胞組成，而他們來自于1個(gè)受精卵，這個(gè)受精卵細(xì)胞從1個(gè)分裂成2個(gè)，2個(gè)分裂成4個(gè)…形成胎兒，本是一個(gè)神奇又美麗的生命現(xiàn)象。

大部分有機(jī)體的生命現(xiàn)象都是在蛋白質(zhì)的相互作用下孕育而生的，細(xì)胞分裂現(xiàn)象也離不開各種各樣的蛋白質(zhì)，以及它們的互相作用。在微觀世界中，細(xì)胞內(nèi)的一部分蛋白質(zhì)加速細(xì)胞分裂，而另一部分蛋白質(zhì)抑制細(xì)胞分裂，在兩部分蛋白質(zhì)的相互作用、制約下達(dá)到平衡，細(xì)胞才能保持正常的分裂秩序。當(dāng)這個(gè)平衡被打破時(shí)，增殖蛋白質(zhì)戰(zhàn)勝抑制蛋白質(zhì)，細(xì)胞就進(jìn)入了無限增殖狀態(tài)，即細(xì)胞癌變的機(jī)制。

為什么說癌細(xì)胞是異物?

我們知道了細(xì)胞中有促使細(xì)胞增殖的“加速”蛋白質(zhì)，和抑制細(xì)胞增殖的“剎車”蛋白質(zhì)。加速蛋白質(zhì)的設(shè)計(jì)圖(DNA)也被稱為原癌基因(或癌原基因)，剎車蛋白質(zhì)的設(shè)計(jì)圖也被稱為抑癌基因。

當(dāng)這些基因被紫外線或煙草傷害后，往往會(huì)發(fā)生原癌基因異常活躍，或者抑癌基因失效的狀態(tài)，它們將直接導(dǎo)致細(xì)胞癌變。原癌基因進(jìn)一步變化，制造出促使細(xì)胞分裂的加速蛋白質(zhì)，這時(shí)的原癌基因即轉(zhuǎn)化為“癌基因”。

正常機(jī)體內(nèi)本來不存的癌基因，是制造癌細(xì)胞的來源物質(zhì)，它們就是正常機(jī)體的異物。再加上修復(fù)基因和免疫的損壞，癌癥患者的這些物質(zhì)不能被免疫清除，反而在體內(nèi)越演越烈。

這就是醫(yī)學(xué)上常說的階段性癌變理論。

人類的基因中，存在一類修復(fù)錯(cuò)誤基因的DNA，他們?cè)诎l(fā)現(xiàn)基因異常時(shí)本來可以發(fā)揮作用，清除或修復(fù)原癌基因、癌基因。但是，在某種原因下修復(fù)基因出錯(cuò)，同時(shí)癌變細(xì)胞沒有被免疫清除，就會(huì)發(fā)生癌癥(圖2)。

癌細(xì)胞是如何逃過免疫監(jiān)視的?

本來正常的細(xì)胞發(fā)生變化制造異常蛋白質(zhì)后形成癌細(xì)胞，對(duì)機(jī)體來說，會(huì)被免疫當(dāng)做異物清除。T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞等是主要發(fā)揮這個(gè)功能的免疫細(xì)胞，癌細(xì)胞通過掩飾，釋放干擾素等阻礙免疫細(xì)胞發(fā)揮正常功能時(shí)，免疫細(xì)胞很難向癌細(xì)胞發(fā)起攻擊。

眾所周知，胎兒在母體中不會(huì)被當(dāng)作異物而受到母體免疫細(xì)胞的攻擊。胚胎細(xì)胞通過隱藏細(xì)胞表面的特有物質(zhì)(與母體細(xì)胞不同的物質(zhì))，或者釋放出影響免疫細(xì)胞功能的物質(zhì)，從而躲避了母體免疫細(xì)胞的攻擊。

狡猾的癌細(xì)胞會(huì)模仿胚胎細(xì)胞的生存方法，一樣可以躲避免疫攻擊。癌細(xì)胞制造的蛋白質(zhì)和病毒一樣，具有與正常自體細(xì)胞不同的面孔(癌抗原)，當(dāng)這個(gè)面孔在癌細(xì)胞表面時(shí)，免疫細(xì)胞就會(huì)識(shí)別它，對(duì)癌細(xì)胞發(fā)起攻擊。但是癌細(xì)胞為了自身的生存，將特殊的面孔隱藏在細(xì)胞膜內(nèi)，就可以躲避免疫監(jiān)視;有的癌細(xì)胞會(huì)釋放干擾免疫細(xì)胞正常工作的物質(zhì)，也能躲避免疫細(xì)胞的攻擊(圖3)。

這種現(xiàn)象被稱為免疫逃逸。醫(yī)學(xué)界也正在開發(fā)遏制免疫逃逸的治療方法。比如抗PD1抗體藥物在發(fā)揮作用時(shí)可以解除免疫逃逸的通路，從而使免疫細(xì)胞發(fā)揮正常的作用;再比如人工制作的樹突細(xì)胞疫苗，可以打開識(shí)別癌抗原其他通路，促使CTL細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞，等等。

免疫可以一刀斬?cái)喟┌Y嗎?

對(duì)于機(jī)體來說，癌細(xì)胞是異物，本來應(yīng)該被免疫清除。但是狡猾的癌細(xì)胞可以逃脫免疫監(jiān)視并抑制免疫。那么，免疫的力量能否排除癌細(xì)胞呢?當(dāng)T細(xì)胞等免疫細(xì)胞因?yàn)闄C(jī)體的衰老，或者被癌細(xì)胞削弱了力量時(shí)，如果能人為增強(qiáng)免疫細(xì)胞的活力，還是有可能清除癌細(xì)胞的。為此，人們開發(fā)了許多新的治療方法。

比如給T細(xì)胞添加使之活躍的細(xì)胞因子，重新喚醒T細(xì)胞的活力，同時(shí)清除抑制性T細(xì)胞的數(shù)量，然后注射到機(jī)體內(nèi)的αβ?T細(xì)胞療法。再比如獲取患者的癌細(xì)胞，從癌細(xì)胞中提取刺激免疫細(xì)胞增加活力的物質(zhì)，再加工細(xì)胞的LAK療法。還有，向癌細(xì)胞注射正常基因片段，替換其他損壞了的基因，癌細(xì)胞讀取新的設(shè)計(jì)圖后而釋放出活化物質(zhì)，可以再次喚醒免疫細(xì)胞的戰(zhàn)斗力。這就是癌癥的免疫基因治療，日本也在開發(fā)這樣的治療方法。

人類還沒有完全解析癌細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制，這些嘗試不一定能完全清除癌細(xì)胞，但是能為患者提供更多的機(jī)會(huì)治療癌癥。隨著科學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，將來解析的越多，治療方法就越多。

One word to know a clinical medicine exploration of Immunity

▲ 免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法(抗PD1抗體藥物等)

解除某個(gè)或某幾個(gè)免疫抑制路徑，釋放機(jī)體現(xiàn)有的免疫能力攻擊癌細(xì)胞。

▲ αβ?T細(xì)胞療法

體外培養(yǎng)增加T細(xì)胞活性，減少抑制性T細(xì)胞，注射回體內(nèi)攻擊癌細(xì)胞。

▲ DC疫苗療法

靶向增加免疫細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞的能力，注射多抗原樹突細(xì)胞疫苗后活化CTL細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞。

▲ NK細(xì)胞療法

體外活化自然殺傷細(xì)胞，注射回體內(nèi)攻擊癌細(xì)胞。

▲ γδ?T細(xì)胞療法

體外培養(yǎng)增加T細(xì)胞的活性，配合雙膦酸鹽緩解骨轉(zhuǎn)移。

▲ CAR-T和TCR-T細(xì)胞療法

體外人工修改T細(xì)胞蛋白質(zhì)，增強(qiáng)抗原遞呈能力，注射回體內(nèi)攻擊癌細(xì)胞。

▲ 癌癥基因療法

通過蛋白質(zhì)媒介將正確的基因帶入癌細(xì)胞內(nèi)，替換錯(cuò)誤的基因，抑制癌細(xì)胞增殖。

細(xì)胞的種類