潮熱是更年期癥狀之一，會(huì)降低生活質(zhì)量。到目前為止，藥物治療主要集中在激素替代療法(HRT)和中藥，但現(xiàn)在新藥非唑奈坦(Fezolinetant)將改變這一現(xiàn)狀。這是一種口服非激素治療藥物，已于2023年5月在美國(guó)獲得批準(zhǔn)，2023年12月在歐洲獲得批準(zhǔn)。

東京齒科大學(xué)市川綜合醫(yī)院婦產(chǎn)科教授-高松 潔在第 38屆日本婦女醫(yī)學(xué)會(huì)(2023年12月2-3日)上發(fā)表了關(guān)于與更年期相關(guān)的血管舒縮癥狀(簡(jiǎn)稱(chēng)VMS，例如潮熱和盜汗)的演講。一項(xiàng)II期、多中心、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了fezolinetant對(duì)患有VMS的日本女性的療效和安全性。“與安慰劑組相比，fezolinetant組的潮熱次數(shù)顯著減少。沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重的副作用，證明了安全性和耐受性。”

作用機(jī)制：抑制KNDy神經(jīng)元的過(guò)度放電

下丘腦KNDy神經(jīng)元的活動(dòng)是通過(guò)雌激素和神經(jīng)激肽(NK)B 之間的平衡來(lái)維持的，神經(jīng)激肽B控制外周血管并調(diào)節(jié)負(fù)責(zé)散熱的體溫調(diào)節(jié)中心。VMS的神經(jīng)生理學(xué)原理之一被認(rèn)為是，當(dāng)絕經(jīng)期雌激素分泌下降時(shí)，這種平衡就會(huì)喪失，導(dǎo)致KNDy神經(jīng)元過(guò)度放電。Fezolinetant是一種非激素選擇性NK3受體拮抗劑，可抑制KNDy神經(jīng)元中的NKB信號(hào)傳導(dǎo)，有望有效對(duì)抗VMS。

該研究的對(duì)象是147名40~65歲的日本女性，她們患有與更年期相關(guān)的潮熱癥狀。患者按1:1:1的比例隨機(jī)分配到安慰劑組、fezolinetant 15 mg 組或fezolinetant 30 mg 組，每天給藥一次，持續(xù)12周。主要終點(diǎn)是潮熱次數(shù)從基線(xiàn)到第8周的變化，次要終點(diǎn)是每周從基線(xiàn)到第12周的變化以及不良事件的發(fā)生率。

藥效：給藥一周后潮熱次數(shù)顯著減少

研究結(jié)果顯示，從基線(xiàn)到第8周，潮熱次數(shù)的變化(最小二乘平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差)在安慰劑組中為-4.55 ± 0.56次，在fezolinetant 15 mg 組中為-7.04 ± 0.53 次，在fezolinetant 30 mg 組為為-6.31 ± 0.57次。15 mg 組與安慰劑組的差異為-2.50 ± 0.78次(95% CI -4.03至-0.96，P = 0.002)，30 mg 組與安慰劑組的差異為-1.76 ± 0.80次(95% CI -3.35至-0.17，P = 0.030)，兩種情況下都觀察到明顯差異。

從基線(xiàn)到第12周的潮熱次數(shù)趨勢(shì)來(lái)看，與安慰劑組相比，15 mg 和30 mg Fezolinetant 組的潮熱次數(shù)從第1周開(kāi)始顯著減少。直至第12周仍然保持明顯差異。(第12周的變化：安慰劑組- 4.67 ± 0.52次，F(xiàn)ezolinetant 15 mg 組- 7.55 ± 0.49次，F(xiàn)ezolinetant 30 mg 組- 7.21 ± 0.53次)。

從基線(xiàn)到治療結(jié)束后3周，安慰劑組有31名患者、fezolinetant 15 mg 組有31名患者、fezolinetant 30 mg 組有30名患者觀察到不良事件。作為一項(xiàng)嚴(yán)重不良事件，在30 mg 組中觀察到1例膀胱息肉，但兩組均未觀察到嚴(yán)重副作用。安慰劑組中的2名患者出現(xiàn)4次心悸、頭暈/潮熱和頭痛的癥狀，15 mg組中的1名患者因蕁麻疹而停止治療。在少數(shù)病例中觀察到胃腸道癥狀、背痛和頭痛，這些癥狀在歐洲和美國(guó)之前的研究中已報(bào)告過(guò)，但沒(méi)有觀察到由fezolinetant引起的特征性不良事件。

2024年計(jì)劃實(shí)施第III期試驗(yàn)

基于上述結(jié)果，高松教授表示總結(jié)道：“在針對(duì)日本女性的II期研究中，觀察到與安慰劑相比，服用fezolinetant 15mg 和30mg組從服用第一周開(kāi)始，潮熱次數(shù)顯著減少長(zhǎng)達(dá)12周。沒(méi)有嚴(yán)重的不良事件，有關(guān)安全性和耐受性的報(bào)告與歐洲和美國(guó)之前的研究結(jié)果相同。”

“III期試驗(yàn)將于2024年開(kāi)始，希望日本能盡早申請(qǐng)并獲得批準(zhǔn)。”