JSMO2024日本臨床腫瘤協(xié)會(huì)力爭(zhēng)實(shí)現(xiàn)結(jié)直腸癌ICI聯(lián)合治療！
截至目前，只有2%的結(jié)直腸癌患者會(huì)從免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)中受益。醫(yī)學(xué)界正在開發(fā)治療方法試圖來改變這一狀況。日本國(guó)立癌癥中心醫(yī)院東院藥物開發(fā)推進(jìn)部主任-坂東英明教授在第 21 屆日本臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)(2月22~ 24日)上就可切除晚期直腸癌的治療開發(fā)發(fā)表了演講。
MSS進(jìn)行放化療+納武單抗也有較高緩解率
結(jié)直腸癌分為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性(MSI-H)和微衛(wèi)星穩(wěn)定性(MSS)，前者預(yù)計(jì) ICI 有效，后者預(yù)計(jì)ICI無效。而前者僅占所有病例的2%左右，因此MSS病例也需要有效的免疫治療。
針對(duì)MSS 直腸癌，五項(xiàng)試驗(yàn)(NRG-GI002、VOLTAGE、AVANA、Aveectal、NSABP FR-2)正在研究放化療標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合ICI的有效性。坂東英明對(duì)其親自進(jìn)行的VOLTAGE研究進(jìn)行了說明。
該研究調(diào)查了術(shù)前放化療后每?jī)芍芙o予 240 mg 的 PD-L1 抑制劑nivolumab(納武單抗)持續(xù)五個(gè)周期后進(jìn)行手術(shù)的安全性和有效性。MSS 病例37例和 MSI5 例。
結(jié)果顯示：僅實(shí)施放化療的病理完全緩解(pCR)率為10-15% ( Clin Colorectal Cancer 2022; 21: 3-9 )。MSS病例的pCR率為30% (11例)，術(shù)后3年隨訪期間，復(fù)發(fā)率僅為16%(6例)。MSI-H病例的pCR率為60%，沒有觀察到復(fù)發(fā)( Clin Cancer Res 2022;28：1136-1146 )。
致力于開發(fā)更有效的 ICI 聯(lián)合療法
在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前癌組織 PD-L1 陽性病例和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)中 CD8+ T細(xì)胞/效應(yīng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比率(CD8/eTreg 比率)較高的病例的 pCR 率較高。符合這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的5名患者的pCR率為100%。另一方面，TIL中CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞上的CTLA-4表達(dá)被認(rèn)為是未達(dá)到pCR病例的特征。
坂東英明教授等人認(rèn)為PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑聯(lián)合可能獲得更高的緩解率。當(dāng)他們研究nivolumab(納武單抗)和ipilimumab(伊匹木單抗)的聯(lián)合治療時(shí)，獲得了44%的高pCR率。“與其他癌癥類型相比，不可切除的 MSS 結(jié)直腸癌目前處于ICI不適用的狀況，但我們將繼續(xù)開發(fā)可切除的 MSS 結(jié)直腸癌的新療法，同時(shí)仔細(xì)監(jiān)測(cè)未來的藥物開發(fā)。”
對(duì)于MSI-H病例，ICI對(duì)于不可切除的結(jié)直腸癌的有效性已得到證實(shí)，并且正在進(jìn)行試驗(yàn)以檢驗(yàn)其在圍手術(shù)期的應(yīng)用。在一項(xiàng)針對(duì)具有錯(cuò)配修復(fù)缺陷 (dMMR) 的可切除 MSI-H 直腸癌的術(shù)前治療中，每 3 周給予一種抗 PD-1 抗體 dostarlimab，持續(xù) 6 個(gè)月，所有病例均顯示出臨床上的完全緩解(cCR)并避免了手術(shù)，并且此后無進(jìn)展(N Engl J Med 2022; 386: 2363-2376)。
基于這些結(jié)果，dostarlimab AZUR-1 的 II 期試驗(yàn)正在進(jìn)行，該試驗(yàn)針對(duì)未經(jīng)治療的 MSI-H 的 II/III 期局部晚期直腸癌患者。
坂東英明教授和他的同事還在進(jìn)行 VOLTAGE-2 研究，這是一項(xiàng)由研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)對(duì) MSI-H局部晚期直腸癌患者在標(biāo)準(zhǔn)治療前每?jī)芍芙o予納武單抗 240 mg，持續(xù) 12 個(gè)周期，達(dá)到 cCR 的患者在不手術(shù)的情況下繼續(xù)接受納武單抗治療。而對(duì)于有腫瘤殘留的病例在實(shí)施放化療后根據(jù)cCR有無來決定手術(shù)(圖)。
圖.VOLTAGE-2的研究設(shè)計(jì)