2013年以來(lái)，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑(以下稱(chēng)“ICI”)、CAR-T、新生抗原誘導(dǎo)特異性免疫反應(yīng)等新的抗腫瘤免疫療法顯示了超凡的治療效果，以及部分新技術(shù)的公開(kāi)，讓我們更有信心逐漸揭開(kāi)免疫的面紗，設(shè)定明確的目標(biāo)進(jìn)一步探索癌癥與免疫，力求進(jìn)一步提高抗腫瘤免疫的療效。人們從過(guò)去單一地使用增強(qiáng)免疫療法治療惡性腫瘤，到發(fā)現(xiàn)以PD1為主的解除免疫抑制的ICI療效更顯著，在世界范圍內(nèi)掀起了開(kāi)發(fā)免疫療法的熱潮，癌癥治療的方向從過(guò)去的細(xì)胞毒性化學(xué)藥劑、分子靶向藥物，到如今我們意識(shí)到免疫療法很可能是終結(jié)人類(lèi)癌癥及其他疾病的終極解決方案。

由于腫瘤免疫療法才剛剛起步，初期有人誤解了ICI，過(guò)高的預(yù)期了ICI的有效率，目前的實(shí)際臨床有效率只有10~30%，所以才會(huì)出現(xiàn)PD1對(duì)有的患者不起效。如何讓更多的患者從ICI中獲益，科學(xué)家們正在努力從微觀世界進(jìn)一步解析其中的秘密。另一方面，非常有必要與過(guò)去的腫瘤治療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分開(kāi)來(lái)，重新制定免疫療法的評(píng)價(jià)體系，尋找切實(shí)可行的預(yù)測(cè)療效的標(biāo)志物，為大多數(shù)ICI無(wú)效的患者尋找解決方案，處于最前沿的科學(xué)家們更期待結(jié)合增強(qiáng)免疫療法、藥物療法等，通過(guò)個(gè)性化的復(fù)合免疫療法造福每一位患者(圖1)。

手術(shù)、放療、藥物治療的標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)于絕大多數(shù)腫瘤患者的長(zhǎng)期生存有局限性，雖然抗腫瘤免疫療法才剛剛起步，復(fù)合免疫療法的標(biāo)準(zhǔn)和療效仍然沒(méi)有完整可靠的評(píng)估體系及治療標(biāo)準(zhǔn)，但是這種療法的確給腫瘤患者帶來(lái)了新希望。日本就醫(yī)網(wǎng)查閱資料并走訪過(guò)日本多名癌癥免疫治療專(zhuān)家，臨床醫(yī)生們一致認(rèn)為：惡性腫瘤治療的最高原則是讓患者高質(zhì)量的更長(zhǎng)期的存活，而免疫療法介入時(shí)機(jī)的把握也十分重要，總體上來(lái)說(shuō)越早開(kāi)始免疫療法，患者受益越大。

近幾年來(lái)，我們發(fā)現(xiàn)中國(guó)的腫瘤患者正在赴日本接受五花八門(mén)的免疫治療，我們也非常理解患者對(duì)生存的渴望，患者及家屬的努力也鼓舞著我們，督促我們更勤奮的工作，但是希望患者和家屬切忌抱著尋找救命稻草的非冷靜心態(tài)。日本的免疫療法研究的確有領(lǐng)先，但在信息不對(duì)稱(chēng)的情態(tài)下，選擇良莠不齊的醫(yī)療機(jī)構(gòu)是個(gè)大問(wèn)題。那么，如何選擇治療方法，首先是需要掌握基礎(chǔ)知識(shí)，具備整體的治療思路和制定方針策略，之后再因時(shí)因地的做出選擇。結(jié)合患者的病情、個(gè)人性格、家庭情況、以平常心思考，了解腫瘤免疫，有助于患者和家屬做出明智的選擇。

腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展和抗腫瘤免疫病理學(xué)的解析

腫瘤免疫學(xué)是在理解腫瘤患者免疫病理學(xué)的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)治療方法的學(xué)問(wèn)。人類(lèi)的免疫病理是多樣化的，癌癥具有千人千樣的特性，不同的患者需要不同的治療方法對(duì)應(yīng)，獲得的療效也不同。免疫本身是人類(lèi)機(jī)體對(duì)外來(lái)“物質(zhì)”的防御系統(tǒng)，健康狀態(tài)下免疫不攻擊自體的正常細(xì)胞，當(dāng)自體細(xì)胞因基因突變轉(zhuǎn)變成可無(wú)限增殖的癌細(xì)胞時(shí)，免疫將會(huì)對(duì)其發(fā)起攻勢(shì)。那么，免疫該如何判斷哪些是自體細(xì)胞，哪些是變異的癌細(xì)胞(免疫視它們?yōu)橥鈦?lái)物質(zhì))呢。

為了理解癌細(xì)胞和免疫的相互作用，我們把腫瘤與免疫的關(guān)系分為兩個(gè)階段來(lái)考慮，第一階段是單一的正常細(xì)胞經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的生長(zhǎng)增殖轉(zhuǎn)變成癌細(xì)胞的“免疫病理階段”;第二階段是在多種因素作用下癌細(xì)胞從免疫防御中逃逸，在臨床上被診斷為癌癥的“病理階段”(圖2)。在第一階段中，T細(xì)胞、NK細(xì)胞等為主體發(fā)揮免疫監(jiān)視功能，在慢性炎癥中，主要由巨噬細(xì)胞等自然免疫包促進(jìn)了細(xì)胞的變異、增殖、生存、浸潤(rùn)和新生血管(在癌組織內(nèi)為癌細(xì)胞提供養(yǎng)料的血管)的發(fā)生，癌細(xì)胞自身的免疫編輯功能又進(jìn)一步完善了免疫抵抗性，從而發(fā)生免疫逃逸，具有抵抗性的癌細(xì)胞存活下來(lái)并增殖。在第二階段中，在腫瘤微環(huán)境中癌細(xì)胞增殖并營(yíng)造免疫抑制環(huán)境，以癌細(xì)胞的基因異常為起點(diǎn)的免疫抑制，以及以抗腫瘤T細(xì)胞為起點(diǎn)的免疫抑制并存。因此，免疫療法需要制定綜合治療戰(zhàn)略，應(yīng)對(duì)不同階段，不同原因造成的病理變化。

90年代，人們開(kāi)發(fā)了人T細(xì)胞識(shí)別腫瘤抗原的鑒別技術(shù)和HLA四聚體技術(shù)，從科學(xué)上明確了在腫瘤患者體內(nèi)抗腫瘤T細(xì)胞的種類(lèi)、數(shù)量分布、以及以何種狀態(tài)(免疫反應(yīng)性、產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力、細(xì)胞傷害能力)存在的具體問(wèn)題，從而可以給免疫細(xì)胞中T細(xì)胞與腫瘤的關(guān)系定性、定量。因此可以確認(rèn)到有效的免疫療法，并分析、理解免疫無(wú)效的原因。此后隨著基因鑒定技術(shù)的進(jìn)步，為免疫治療的臨床試驗(yàn)，特別是ICI治療提供了綜合性的檢測(cè)方法，這些技術(shù)為人類(lèi)對(duì)癌癥免疫病理學(xué)的理解做出了巨大貢獻(xiàn)。

Topics<免疫編輯>

癌細(xì)胞具有基因不穩(wěn)定的基本性質(zhì)，其本身的高免疫原性缺失，HLA的抗原處理和抗原遞呈功能異常，從而獲得了“免疫抵抗”能力。如TGF-β和PD-L1的陽(yáng)性即可確認(rèn)癌細(xì)胞已經(jīng)獲得了“免疫抑制”能力。諸如此類(lèi)的免疫抵抗性、免疫抑制性，均是癌細(xì)胞為了自身生存而演進(jìn)而來(lái)，且仍然處于不斷的變化狀態(tài)中。

腫瘤免疫病理受到癌細(xì)胞的基因異常、患者免疫應(yīng)答體質(zhì)、環(huán)境等多因素影響。有的患者在免疫調(diào)控下就可以輕易清除體內(nèi)癌細(xì)胞，有的患者需要單克隆抗體藥物或者使用人工修改過(guò)的T細(xì)胞也能清除癌細(xì)胞。比如，人們正在開(kāi)發(fā)基因突變由來(lái)的新生抗原(Neoantigen)與T細(xì)胞結(jié)合，為腫瘤患者提供個(gè)性化免疫應(yīng)答的解決方案，在沒(méi)有副作用的情況下增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞特異性識(shí)別能力，使體內(nèi)T細(xì)胞完成清除癌細(xì)胞的工作。

此外，世界各地的文獻(xiàn)顯示，癌癥的免疫病理學(xué)不僅僅限于免疫療法，它需要綜合外科、化學(xué)療法、分子靶向療法、放射療法的廣泛參與。我們還需要理解免疫可以對(duì)多種類(lèi)的，復(fù)雜的癌細(xì)胞斗爭(zhēng)中提供全身性治療，現(xiàn)階段的免疫療法在抗腫瘤醫(yī)療方面扔參與者之一的角色，并非一招制敵的利器。將來(lái)，IPS細(xì)胞技術(shù)(干細(xì)胞再生)對(duì)抗腫瘤免疫技術(shù)的進(jìn)步也會(huì)發(fā)揮重要的作用。

癌癥免疫療法的進(jìn)步和今后的課題

1900年的鏈球菌感染療法是人類(lèi)首次用免疫療法對(duì)抗腫瘤的嘗試，免疫療法發(fā)展至今，有了非特異性免疫增強(qiáng)劑、特異性免疫佐劑、細(xì)胞因子療法、抗腫瘤單克隆抗體、同種造血干細(xì)胞移植、癌癥疫苗、抗腫瘤淋巴細(xì)胞過(guò)繼免疫療法、免疫調(diào)節(jié)性抗體和藥物、ICI藥物等(圖3)。其中，人們多年期待的癌癥疫苗目前并不成功，多在第Ⅲ期臨床試驗(yàn)時(shí)失敗。增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答的免疫療法仍然只能作為輔助療法，然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(抗PD-1/PD-L1抗體、抗CTLA-4抗體)的效果卻超出了人們的預(yù)期，對(duì)少部分患者有著非常好的療效。同時(shí)，抗腫瘤T細(xì)胞的過(guò)繼免疫療法中，可以修改蛋白基因的T細(xì)胞療法(CTR-T、CAR-T)也被開(kāi)發(fā)出來(lái)，正在增加其適應(yīng)癥范圍?，F(xiàn)在，最前沿的抗腫瘤研究正在致力于開(kāi)發(fā)基于全基因組檢測(cè)后制作新生抗原的疫苗、新生抗原T細(xì)胞療法，為了應(yīng)對(duì)癌癥患者的“千癌千樣”，提供更可靠的個(gè)性化特異性抗腫瘤免疫療法。

綜上所述，新的免疫療法針對(duì)手術(shù)、化療、放療等標(biāo)準(zhǔn)治療方法無(wú)效的患者顯示出了長(zhǎng)期縮小腫瘤、延長(zhǎng)生命，甚至治愈的效果，為解決化療和靶向藥物的耐藥問(wèn)題提供了新的治療思路。但是，目前的免疫療法仍然有限，今后要解決的課題很多。比如尋找新的解除免疫抑制路徑(PD-1/PD-L1只是冰山一角);積極開(kāi)展針對(duì)各類(lèi)腫瘤的免疫復(fù)合療法臨床試驗(yàn);建立可評(píng)估療效的免疫療法獨(dú)立評(píng)價(jià)體系;針對(duì)接受免疫療法后PR(部分奏效)和SD(穩(wěn)定)的患者如何界定免疫療法結(jié)束的時(shí)間點(diǎn);以及明確免疫抑制劑的有效性預(yù)測(cè)標(biāo)志物;如何保證接受個(gè)性化免疫療法患者的安全和治療效率;如何解決免疫療法的高額醫(yī)療費(fèi)支出問(wèn)題等等。

最后，我們認(rèn)為有必要再次強(qiáng)調(diào)腫瘤治療需要綜合各方面因素及多種療法。請(qǐng)患者和家屬能夠努力去學(xué)習(xí)、思考并收集可信的資料，首先做一名聰明的患者。