重磅！找到抵抗T細胞衰竭的新策略

一種稱為CAR-T細胞療法的新療法正在為越來越多的患者所了解，通過將患者自身的T細胞從體內取出，經過基因改造后更好地識別癌細胞。這些經過基因改造的T細胞隨后被灌注回患者體內，發起免疫反應以摧毀癌癥。CAR-T細胞療法挽救了血癌患者的生命，但是存在一個缺點：由于一種稱為T細胞衰竭(T cell exhaustion)的現象，進入實體瘤的T細胞可能停止發揮作用。

在一項新的研究中，來自美國拉霍亞免疫學研究所(LJI)的研究人員找到了一種抵抗T細胞衰竭并讓CAR-T細胞療法更有效的方法。他們發現一個稱為Nr4a轉錄因子的蛋白家族在調節與T細胞衰竭相關的基因方面起著突出作用。通過使用小鼠模型，他們證實利用缺乏Nr4a轉錄因子的CAR-T細胞治療小鼠可讓腫瘤縮小和提高生存率。

圖片來自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0985-x

Rao實驗室之前的研究已發現另一個稱為NFAT的轉錄因子家族啟動了進入腫瘤內的T細胞中的Nr4a蛋白。2017年，Rao實驗室與拉霍亞免疫學研究所研究員Patrick Hogan博士共同領導了一項研究，該研究測量了黑色素瘤小鼠模型中T細胞的“衰竭標志物(exhaustion marker)”。他們的分析已表明NFAT和Nr4a蛋白促進抵抗癌癥的T細胞進入衰竭狀態(PNAS, 28 March 2017, doi:10.1073/pnas.1620498114)。

論文第一作者、Rao實驗室研究生Joyce Chen說，這項新的研究揭示了T細胞如何發揮功能，并提出了在未來的CAR-T細胞療法中解決T細胞衰竭的可能性。Chen說，“盡管從我們的實驗到臨床治療存在著有很多步驟，但是我們發現的每一點新信息都會增加我們的知識庫，并可能有助于改進癌癥免疫療法。”

這項新的研究對Rao實驗室之前的研究---揭示了Nr4a轉錄因子的水平在遭受慢性病毒感染的T細胞中增加了---進行了擴展。就像長期接觸癌癥抗原的T細胞一樣，這些T細胞會遭受病毒抗原的長期攻擊。在一段時間之后，這種刺激導致T細胞衰竭，它們停止發揮功能。

這些研究人員在類似于給患者進行CAR-T細胞灌注的條件下開展測試。他們通過遺傳方法對源自患者的T細胞進行基因改造，使得它們成為具有攻擊腫瘤能力的CAR-T細胞。這些CAR-T細胞隨后被輸注到接受腫瘤移植的小鼠體內。 實驗組小鼠還接受了基因修飾，從而使得它們的CAR-T細胞缺失了Nr4a家族成員，然而，對照組小鼠保留了這些Nr4a家族成員。

這些實驗證實Nr4a轉錄因子確實在調節T細胞衰竭中發揮作用。接受Nr4a缺失的CAR-T細胞輸注的大多數小鼠存活下來，而且它們的腫瘤在90天的實驗過程中發生消退并保持較小的體積。相反，幾乎所有接受具有天然存在的Nr4a轉錄因子的正常CAR-T細胞輸注的小鼠在第35天死亡死于它們的腫瘤。

Chen說，“令人鼓舞的是，我們鑒定出并證實了這些轉錄因子在T細胞衰竭中發揮著重要作用。”

Chen說，從這項研究的結果到能夠將這些結果轉化為人體治療存在著許多步驟，這是因為在不知道安全后果的情況下，不可能輕易地在人細胞中編輯多個基因;然而，了解NFAT和Nr4a轉錄因子的作用解決了免疫學中的一個謎團，從而為癌癥研究人員提供了一種新的靶標來設計更好的療法。

未來的研究將調查其他轉錄因子在T細胞衰竭中的作用，特別是那些直接受NFAT和Nr4a影響的轉錄因子。