中國科學家首次發現阻斷樹突細胞降解腫瘤抗原，可將檢查點抑制劑的控制率提升150%

中科院北京基因組研究所韓大力團隊與清華大學徐萌團隊、美國芝加哥大學何川團隊合作發表了一項重要研究成果,只要干掉樹突細胞中一個叫YTHDF1的蛋白，免疫治療對模式小鼠腫瘤的控制率，可以從40%提高到近100%[3]，直接翻了1.5倍。這篇重要的研究論文近期刊登在頂級期刊《自然》上。

聯合PD-L1抗體，效果杠杠的

免疫檢查點抑制劑治療發展到今天，已經進入成熟的平臺期。幾乎所有人都已經知道：它只對少部分患者有效的缺陷，與良好的治療效果這個優勢一樣明顯。

為了解決免疫檢查點抑制劑面臨的問題，目前科學家主要有四個努力方向：尋找適合的標志物;與現有藥物聯合使用;尋找新的免疫抑制靶點;尋找提升藥物的使用范圍的新方法。

陳列平作為免疫治療領域的先驅，他的團隊為了讓更多的患者從免疫治療中獲益，一直在努力尋找新的免疫抑制靶點，他們近日公布的FGL1和Siglec-15兩個新靶點，拓寬了免疫檢查點抑制劑的疆土。

何川作為RNA表觀遺傳學領域的開拓者，他的團隊與韓大力團隊、徐萌團隊合作，打算從RNA表觀遺傳學角度解決免疫治療面臨的問題。

韓大力等研究人員是這樣思考這個問題的：腫瘤的新抗原對于基于T細胞的免疫治療是非常重要的，不過，在很多患者體內，新抗原的識別沒能激發T細胞持久的免疫活性;那么，如果能找到影響新抗原激活T細胞活性的分子通路，就有望改善免疫治療的效果。

想到這一層之后，研究人員首先把目光集中在樹突細胞上。樹突細胞在免疫激活過程中，負責加工抗原，并將抗原呈遞給殺傷性T細胞。樹突細胞對免疫檢查點抑制劑治療的重要性可見一斑。樹突細胞加工處理新抗原的過程，可能就是問題的關鍵所在。

要搞清楚這個過程對腫瘤新抗原的影響，研究人員選擇從mRNA的轉錄后調節著手，而參與這個過程的一個重要環節是mRNA最常見的內部修飾——N6-腺苷酸甲基化(m6A)。對于這個m6A，這個組合研究團隊可以說是了如指掌。

更重要的是，何川團隊和其他團隊的研究已經發現，m6A修飾的異常確實參與了腫瘤的發生。只不過，大多數研究都是集中在m6A修飾對癌基因表達的影響上，而對于RNA修飾是否會影響免疫系統抗腫瘤，目前仍所知甚少。

不過，早在2015年，何川團隊就發現m6A修飾后的mRNA通過與YTHDF1結合影響基因的翻譯效率。

或許就是這個YTHDF1蛋白，影響了樹突細胞對腫瘤新抗原的加工處理，最終影響了T細胞的激活。

2015年發現的YTHDF1的作用機制

要驗證這個猜想，最直接的方法就是敲除YTHDF1基因。

研究人員將黑色素瘤和腸癌細胞分別接種到YTHDF1基因敲除和野生型小鼠身上。在兩種癌癥模型小鼠身上，研究人員都觀察到了YTHDF1基因敲除小鼠腫瘤的大小遠小于野生型，而且YTHDF1缺陷型小鼠身上腫瘤抗原特異性CD8陽性T細胞和NK細胞的反應也更猛烈。

這就表明YTHDF1確實通過影響腫瘤抗原，影響了T細胞的抗癌活性，沒有YTHDF1，T細胞和NK細胞的抗癌能力更強。

為了驗證YTHDF1與T細胞之間是否存在獨特的關系，研究人員分別單獨消除小鼠體內的NK細胞和T細胞。結果發現，在沒有YTHDF1的情況下，如果CD8陽性T細胞也沒了，抗癌活性也就消失了。而沒有NK細胞，不會影響抗癌活性。

CD8陽性T細胞是關鍵

在后續的實驗中，研究人員發現，樹突細胞的很多溶酶體組織蛋白酶的mRNA都帶有m6A修飾。樹突細胞中的YTHDF1識別到m6A修飾后，就結合到mRNA上，促進溶酶體組織蛋白酶的合成，這就導致腫瘤抗原被分解掉，最終的結果就是：殺手T細胞認不出癌細胞了。

使用組織蛋白酶抑制劑處理野生型模式小鼠，可以有效增強樹突細胞的腫瘤抗原呈遞能力，達到抑制腫瘤生長的效果。

不僅如此，研究人員還發現，YTHDF1基因敲除小鼠腫瘤組織的PD-L1表達水平明顯升高。PD-L1阻斷抗體在YTHDF1敲除小鼠的治療效果也有大幅提升。

“當我們將YTHDF1敲除與PD-L1抗體聯合使用時，我們幾乎控制住了所有小鼠的腫瘤，”何川說。

單獨敲除YTHDF1，對各種癌細胞生長的影響

為了檢驗上述發現是否存在于人體，韓大力與胃腸病學家Marc Bissonnette一起分析了結腸癌患者腫瘤組織樣本。要知道腸癌對免疫治療的響應程度是非常低的。

他們發現腫瘤組織中YTHDF1表達水平與T細胞含量成反比：YTHDF1表達水平低的腫瘤組織，殺傷性T細胞浸潤水平較高;YTHDF1表達水平高的腫瘤組織，殺傷性T細胞浸潤水平很低。

“這說明人體腫瘤的情況與小鼠模型的數據吻合的非常好，”韓大力說。

總的來說，這個研究從mRNA表觀修飾的這角度，給免疫檢查點抑制劑療效的提升，帶來了新的機會。因為有太多的癌癥患者對免疫治療不響應，而YTHDF1蛋白抑制劑極有可能為免疫檢查點阻斷療法提供新型聯合免疫治療策略。