日本獲批PD-1藥物“納武單抗”治療食管癌，有望令更多食管癌患者受益

納武單抗有望成為首個延長晚期食管癌總生存期的PD-1藥物，未來有望令更多食管癌患者受益。

今年(2020年)2月，PD-1抗體藥物納武單抗被批準用于食管癌的治療。3月13日，日本食道學會治療指南委員會公布：批準單藥納武單抗作為二線治療藥物，用于無法手術切除的晚期或復發性食管癌患者。3月23日，由日本小野制藥和美國百時美施貴寶制藥聯合舉行的新聞研討會中，慶應義塾大學消化器內科副教授--浜本康夫對ATTRACTION-1/3臨床研究進行了解說。

食管癌發病率位居惡性腫瘤第七位，死亡率第六位，是預后較差的惡性腫瘤。77%的患者為亞洲人。食管癌在病理組織學分類中主要分鱗癌和腺癌兩種。鱗癌主要發生在東南亞地區，日本的食管癌患者中90%為鱗癌。而在北歐，西歐，北美以及大洋洲地區，食管癌腺癌超過半數。由此，浜本教授指出：由于食管癌鱗癌在歐美地區發生率較低，相關研究數據太少。要想提高食管癌的治療效果，有必要以亞洲患者為研究對象，收集相關數據。

★ 納武單抗可用于食管癌的二線治療

納武單抗簡介

納武單抗( nivolumab, 商品名Opdivo歐狄沃，俗稱O藥)，是一款PD-1抑制劑，由美施貴寶公司研發。2014年被FDA批準上市，2018年成為第一款在中國上市的免疫藥。用于治療表皮生長因子受體(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性、既往接受過含鉑方案化療后不耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者，及頭頸鱗癌患者。

早期食管癌可通過內鏡下微創手術或外科手術治療。日本早期食管癌的預后相比歐美要好很多。但是晚期或復發/轉移的食管癌預后較差，通常初次治療采用順鉑+氟尿嘧啶的藥物療法;二線治療時只能依靠紫杉醇或多西他賽。

今年2月，納武單抗被批準用于食管癌的治療。3月13日，在日本食道學會治療指南委員會的突發報告中發表如下：對于無法手術切除的晚期或復發食管癌，順鉑+氟尿嘧啶的初次治療方案無效時，無論PD-L1表達如何,納武單抗可作為二線治療方案。

★ ATTRACTION-1/3試驗見證免疫檢查點抑制劑的有效性

以上觀點在日本和國際共同實施的ATTRACTION-1/3試驗中得到了證實。

ATTRACTION-1試驗的對象：無法進行根治手術切除，且在接受標準治療中，氟化嘧啶類藥物、鉑類化療藥物，紫杉烷類藥物難治或不耐受的食管癌患者。即無其他治療藥物，預期壽命只有數月的患者。在對65例該類患者進行的單藥納武單抗治療中，客觀緩解率(ORR)的結果顯示： 治療效果非常好，ORR17.2%,總生存期中位數達到10.78月。其中10%的患者療效顯著，可將生存期控制在將近2年。

在以上結果的基礎上ATTRACTION-3試驗被批準實施。

該試驗中，以氟化嘧啶類、鉑類化療藥物不耐受，無法手術根治切除的食管癌患者為對象，以隨機對照的形式分兩組進行二線治療的研究。

納武單抗組/193例：納武單抗;

對照組/195例：多西他賽/紫杉醇。

試驗終點：總生存期(OS)/客觀緩解率(ORR)/疾病控制率(DCR)/無進展生存期(PFS)該試驗中，浜本副教授曾經回顧道：對照組中使用的多西他賽和紫杉醇，均為治療成績優秀的藥物。尤其是紫杉醇，客觀緩解率近40%。對比多西他賽或紫杉醇，納武單抗很難取勝。

ATTRACTION-3試驗結果顯示：納武單抗組的生存期得到了顯著延長

對照組：總生存期(OS)中間值8.54月，

納武單抗組：總生存期(OS)中間值11.17月。

無進展生存期(PFS)和客觀緩解率(ORR)的數據未顯示有差異。

此結果引發很大爭論。

浜本副教授指出：從緩解時間圖表中可以清晰地看到，納武單抗藥物對部分患者非常有效。且療效持續時間也長。不僅在胃癌治療，其他癌種治療中也有此現象發生。與是否出現PD-L1表達無關。

藥物安全性方面，3/4級的副作用出現率中，對照組65.5%，納武單抗組17.2%。納武單抗組中，副作用的出現頻率雖然不高，但是會出現免疫檢查點抑制劑的典型副作用--間質性肺炎，可能誘導T細胞發生異常引起不良事件。而此現象在對照組中無顯示。浜本副教授指出：納武單抗可能引發未知副作用，不能大意!雖然，免疫檢查點抑制劑有“耐受性好，可長期使用”的優點，但可能引發不良事件。而且會出現腫瘤科以外的癥狀，需要多學科協作，組建治療團隊逐一診治，從而提高患者的生存質量。

圖表：緩解期間的生存曲線(數據來自試驗實施者)