CAFs，存在于結(jié)直腸癌周?chē)⑴c其進(jìn)展，它們的起源細(xì)胞是什么?

名古屋大學(xué)12月7日宣布，它已經(jīng)確定了結(jié)直腸癌中生長(zhǎng)在癌細(xì)胞周?chē)恼＜?xì)胞(成纖維細(xì)胞)的起源細(xì)胞。 該研究由名古屋大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院分子病理學(xué)系的榎本敦教授、名譽(yù)教授高橋正秀和研究員小林宏樹(shù)(曾是名古屋大學(xué)/阿德萊德大學(xué)綜合醫(yī)學(xué)聯(lián)合學(xué)位項(xiàng)目的研究生;目前是哥倫比亞大學(xué)的博士后研究員)領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，以及阿德萊德大學(xué)的蘇珊-伍茲博士進(jìn)行。阿德萊德大學(xué)的博士，南澳大利亞健康和醫(yī)學(xué)研究所的Daniel Worthley博士，以及藤田醫(yī)學(xué)院的Naoya Asai教授。 該研究的結(jié)果在線發(fā)表于《胃腸病學(xué)》。

癌癥并不只是由癌細(xì)胞組成，而是被許多其他細(xì)胞(基質(zhì)細(xì)胞)所包圍。 研究表明，在結(jié)直腸癌中，許多這樣的基質(zhì)細(xì)胞，稱(chēng)為成纖維細(xì)胞，又長(zhǎng)又細(xì)，對(duì)癌癥的發(fā)展有很大影響。 存在于癌癥組織中的成纖維細(xì)胞被稱(chēng)為癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞(CAFs)，最近的研究表明，有許多不同功能類(lèi)型的CAFs。 然而，這些CAFs的細(xì)胞起源一直有很多爭(zhēng)論，細(xì)節(jié)仍然不清楚，導(dǎo)致對(duì)CAFs的多樣性缺乏基本了解。

癌變過(guò)程中增加的CAFs在小鼠中被確認(rèn)，并來(lái)源于結(jié)腸上皮細(xì)胞中瘦素受體陽(yáng)性的基質(zhì)細(xì)胞

研究人員現(xiàn)在表明，表達(dá)一種叫做瘦素受體的分子的基質(zhì)細(xì)胞，存在于正常的結(jié)腸直腸組織中，在結(jié)腸直腸癌發(fā)展過(guò)程中，隨著它們的增殖而演變成大多數(shù)的CAFs。 他們還發(fā)現(xiàn)，這些CAFs通過(guò)表達(dá)一種叫做mcam(MCAM)的分子來(lái)促進(jìn)結(jié)直腸癌。

首先，他們使用人類(lèi)和小鼠結(jié)直腸癌標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)在癌變過(guò)程中成纖維細(xì)胞的數(shù)量增加，并且發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌中平滑肌肌動(dòng)蛋白(CAFs的一個(gè)標(biāo)志)的表達(dá)比正常結(jié)腸大大增加。 接下來(lái)，研究人員檢查了這些CAFs在致癌過(guò)程中是如何形成的。 利用結(jié)直腸癌的小鼠模型，我們調(diào)查了CAFs積極增加的可能性，并發(fā)現(xiàn)大約75%的CAFs在致癌過(guò)程中進(jìn)行細(xì)胞增殖。

為了研究這些 "不斷增加的CAFs "的來(lái)源，我們使用轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，以跟蹤特定細(xì)胞的命運(yùn)(細(xì)胞系分析)。 實(shí)驗(yàn)顯示，大約四分之三的 "增加的CAFs "來(lái)自于正常結(jié)腸上皮周?chē)l(fā)現(xiàn)的瘦素受體陽(yáng)性基質(zhì)細(xì)胞。 他們發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞在正常結(jié)直腸組織中很少增加，但在致癌過(guò)程中變得活躍和增殖，轉(zhuǎn)變?yōu)镃AFs。

識(shí)別只在結(jié)直腸癌基質(zhì)中表達(dá)的MCAMs，與高表達(dá)患者的預(yù)后較差有關(guān)

以前的研究表明，含有癌細(xì)胞的上皮細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為CAFs，或者骨髓來(lái)源的細(xì)胞可以被招募到癌癥組織并轉(zhuǎn)化為CAFs。 然而，在本研究中，至少在小鼠結(jié)直腸癌中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞或骨髓衍生的CAFs。 這些結(jié)果表明，CAFs是由原來(lái)存在于正常結(jié)腸中的瘦素受體陽(yáng)性的基質(zhì)細(xì)胞形成。

因此，該研究小組對(duì)結(jié)直腸癌中的CAFs進(jìn)行了全面的基因表達(dá)分析。 他們確定MCAM(黑色素瘤細(xì)胞粘附分子)是一個(gè)只在結(jié)直腸癌基質(zhì)中表達(dá)的因素。 有趣的是，在小鼠身上的實(shí)驗(yàn)顯示，表達(dá)MCAM的CAFs是來(lái)自表達(dá)瘦素受體的細(xì)胞的 "增加的CAFs"。 此外，當(dāng)對(duì)結(jié)直腸癌患者樣本中的MCAM表達(dá)進(jìn)行檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌基質(zhì)中的MCAM高表達(dá)與患者的預(yù)后不佳有關(guān)。

MCAM陽(yáng)性CAFs < 巨噬細(xì)胞動(dòng)員 < 結(jié)直腸癌促進(jìn)作用

研究小組隨后假設(shè)，MCAM陽(yáng)性CAFs可能會(huì)促進(jìn)結(jié)腸直腸癌的進(jìn)展，為了測(cè)試這一點(diǎn)，他們創(chuàng)造了去除MCAM基因的小鼠，并檢查了其對(duì)結(jié)腸直腸癌進(jìn)展的影響。 為了驗(yàn)證這一假設(shè)，他們創(chuàng)造了去除MCAM基因的小鼠，并檢查了其對(duì)結(jié)腸直腸癌進(jìn)展的影響，發(fā)現(xiàn)沒(méi)有MCAM基因的小鼠結(jié)腸直腸癌的進(jìn)展減少，生存率提高。 功能分析顯示，MCAM陽(yáng)性的CAFs通過(guò)動(dòng)員巨噬細(xì)胞進(jìn)入結(jié)直腸癌組織而促進(jìn)結(jié)直腸癌。

瘦肉精受體陽(yáng)性的CAFs，一個(gè)新的結(jié)直腸癌候選治療目標(biāo)

眾所周知，癌癥周?chē)恼＜?xì)胞是促進(jìn)癌癥的重要因素，但這些細(xì)胞的來(lái)源一直是爭(zhēng)論不休和不明確的主題。 在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌中的大多數(shù)CAFs是由正常結(jié)腸中瘦素受體陽(yáng)性細(xì)胞的增加形成的。 這些CAFs也表達(dá)MCAMs，促進(jìn)結(jié)直腸癌的進(jìn)展。

這是對(duì)結(jié)直腸癌中CAFs形成的首次全面研究，將大大促進(jìn)我們對(duì)CAFs的起源和多樣性的理解。 研究人員說(shuō)："抑制本研究中發(fā)現(xiàn)的新型促癌CAFs的功能，以及它們的起源細(xì)胞，將是未來(lái)癌癥治療中的一個(gè)重要治療目標(biāo)。