分子靶向藥物的問世，雖然在很大程度上改善了各種癌癥的預后，但耐藥性也成為了一個當今醫(yī)學界不得不面對的問題。在2021年10月份召開的第59屆日本癌治療學會《分子靶向藥物耐藥與克服策略》的專題學術研討會上，來自慶應義塾大學的谷川雄介會長表示：癌癥的治療就像貓捉老鼠，當新療法被開發(fā)出來，癌癥可能很快就會對其產生抗性。就目前分子靶向藥物的耐藥問題，與會的專家們分別作了《肺癌、消化道腫瘤、白血病靶向藥物的耐藥性研究現狀》的專題匯報。本期將先重點介紹日本肺癌靶向藥的耐藥性研究成果。

肺癌靶向耐藥策略之一：研發(fā)具有不同結合位點的下一代激酶抑制劑

晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的藥物治療，一般先通過伴隨診斷※1確認驅動基因突變情況和PD-L1的表達水平，以此為每個患者選擇最佳的藥物治療方案?？梢哉f，腫瘤的生物標志物對于肺癌的個性化治療至關重要。隨著越來越多的驅動基因被發(fā)現，肺癌的診斷由傳統病理向分子病理轉變。目前常見的驅動基因突變有6種，分別是EGFR基因突變、ALK基因易位、ROS1基因易位、BRAF基因突變、MET基因突變，以及新增的RET基因易位。相比傳統的細胞毒性藥物，分子靶向藥物的針對性更強，治療效果更好，但1~2年后逐漸耐藥成為了新的課題。

注※1：伴隨診斷(Companion Diagnostics，簡稱“CDx”)是一種體外診斷技術，能為患者提供特定治療藥物的安全性和有效性信息，幫助篩選可能受益的患者，從而提高治療效果，實現精準用藥，降低醫(yī)療成本。例如，使用赫賽汀(Herceptin，又名曲妥珠單抗)前的HER-2表達水平檢測就屬于伴隨診斷。

日本國立癌癥研究中心東醫(yī)院呼吸內科的枼清隆教授表示，靶向藥物的耐藥機制之一是激酶位點的突變削弱了藥物的結合能力。但即使在耐藥的情況下，癌細胞的增殖也依賴于已知的驅動基因，所以研發(fā)具有不同結合位點的下一代激酶抑制劑有望克服肺癌的耐藥問題。

EGFR突變陽性肺癌：摸索奧希替尼耐藥后的治療

對于率先引入靶向治療的EGFR突變陽性肺癌，在第1/2代表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)耐藥后進行二次基因檢測，發(fā)現半數以上(60%)患者EGFR激酶中的Gatekeeper T790M存在突變，激活旁路信號通路和下游信號通路從而引發(fā)耐藥(Clin Cancer Res. 2013; 19(8): 2240-7)。

為了克服T790M的耐藥突變，以奧希替尼(Osimertinib)為代表的第3代EGFR-TKI被成功研發(fā)，它作用于1代或者2代靶向藥發(fā)生耐藥的特定基因突變—T790M。此外，進一步的研究發(fā)現，3代靶向藥對同時存在19號外顯子缺失突變和EGFR T790M突變的肺癌患者同樣具有高度活性(Cancer Discov. 2014; 4(9): 1046-61)。在一項奧希替尼的1期臨床試驗中，對先前EGFR-TKI治療后病情進展的晚期非小細胞肺癌患者予以奧希替尼治療，結果發(fā)現T790M陰性組抗腫瘤效果不明顯，而T790M陽性組的客觀緩解率(ORR)為61%，疾病無進展生存期(PFS)為9.6個月(T790M突變陰性組為2.8個月)。此項研究證明奧希替尼治療EGFR-TKI耐藥后的晚期非小細胞肺癌療效顯著，并已推廣臨床應用(N Engl J Med. 2015; 372(18): 1689-99)。

在之后的FLAURA的3期隨機試驗中，奧希替尼用于晚期非小細胞肺癌的一線治療，相比于第1代EGFR-TKI，更能顯著延長患者的疾病無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)(N Engl J Med. 2018; 378(2): 113-125、N Engl J Med. 2020; 382(1): 41-50)。對于驅動基因突變陽性的非小細胞肺癌，從一開始就使用對Gatekeeper突變有高度活性的藥物，可以獲得更好的抗腫瘤效果。(枼清隆 教授)

當然，奧希替尼也不可避免會出現耐藥問題，而C797S突變被證明是奧希替尼最常見的耐藥機制之一。對于奧希替尼耐藥后的EGFR突變陽性的肺癌，用于治療三重突變體(C797S/T790M/ Del19)的布加替尼(Brigatinib)和抗EGFR抗體(西妥昔單抗、帕尼單抗)的聯合治療目前在海外多個機構開展第1/2期臨床試驗(Nat Commun. 2017; 8: 14768)，而第4代EGFR-TKI的開發(fā)同樣也在進行中(ESMO 2020 #1296P、Mol Cancer Ther. 2020; 19: 2288-97)。

ROS1陽性肺癌：新一代的ROS1抑制劑正在開發(fā)中

對于ALK陽性肺癌，除ALK抑制劑耐藥時發(fā)現L1196M Gatekeeper突變之外，還有一大特征是在其他激酶結構域也存在多種耐藥的二次突變(Clin Caner Res. 2015; 21(10): 2227-35)。從2007年肺癌中發(fā)現ALK重排，到2011年1代ALK抑制劑克唑替尼(Crizotinib)獲得FDA批準，ALK陽性肺癌的治療進展迅速。而2代ALK抑制劑布加替尼(Brigatinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、艾樂替尼(Alectinib)的出現使ALK陽性肺癌再添有力武器。但經過1~2年治療，獲得性耐藥終不可避免。不管是1代還是2代的ALK抑制劑，均發(fā)現了溶劑前沿耐藥突變(Solvent front)，其中G1202R是最常見的ALK耐藥突變。勞拉替尼(Lorlatinib)是3代ALK抑制劑，對G1202R在內的ALK二次突變也有效，目前已推廣臨床應用。

對于ROS1陽性肺癌，第1代ROS1抑制劑克唑替尼(Crizotinib)對Gatekeeper突變具有活性，約半數以上耐藥是由G2032R、D2033N的溶劑前沿耐藥突變(Solvent front)所致(JCO Precis Oncol. 2017; 2017: PO. 17. 00063)。在前期的基礎研究和1期臨床試驗中，新一代ROS1抑制劑洛普替尼 (Repotrectinib)對G2032R突變的肺癌具有高度活性(Cancer Discov. 2018; 8(10): 1227-1236、ASCO 2019 #9011)，目前日本國內由藥企主導的TRIDRNT-1臨床實驗也正在進行中。

多藥聯用，抑制旁路信號通路和下游信號通路的活性

研究證明，各種癌癥的耐藥機制與旁路信號通路和下游信號通路的活性有關。例如BRAF V600E突變，單用BRAF抑制劑雖然可以獲得一定的抗腫瘤效果，但即使抑制了BRAF，腫瘤還可以通過ARAF和CRAF信號通路激活下游MEK，這樣的抗腫瘤治療效果有限。因此，與惡性黑色素瘤一樣，非小細胞肺癌(NSCLC)在治療時會聯用MEK抑制劑，以期待更好的治療效果。

在一項針對BRAF V600E陽性非小細胞肺癌的國際聯合II期臨床試驗E2201中，單用BRAF抑制劑達拉非尼(Dabrafenib)的客觀緩解率(ORR)為33%，無進展生存期(PFS)為5個月(Lancet Oncol. 2016; 17(5): 642-50);而與MEK抑制劑聯用時，客觀緩解率(ORR)達到了64%，無進展生存期(PFS)達到了10.9個月(Lancet Oncol. 2017; 18(10): 1307-1316)。這種聯合治療目前已被批準用于惡性黑色素瘤的治療，日本于2018年另行批準了其用于不可切除的晚期/復發(fā)性非小細胞肺癌的治療。

對于EGFR突變陽性肺癌，奧希替尼(Osimertinib)耐藥時，EGFR、MET、HER2、FGFR的擴增，ALK、RET、ROS1的融合，以及下游通路激活都是主要耐藥機制(Br J Cancer 2019.121(9): 725-737)。此外，對于ALK陽性肺癌，2代ALK抑制劑(色瑞替尼等)的MET基因擴增概率為12%，3代ALK抑制劑勞拉替尼(Lorlatinib)的MET基因擴增概率為22%(Clin Cancer Res 2021; 27(10): 2899-2909)。而RET融合陽性的非小細胞肺癌在RET抑制劑耐藥時也發(fā)現了MET擴增現象(Clin Cancer Res 2021; 27(1): 34-42)。

對于第1/2代表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)耐藥、并確認MET擴增的EGFR陽性晚期非小細胞肺癌，吉非替尼(Gefitinib)聯合MET抑制劑卡馬替尼(Capmatinib)有望獲得有效的抗腫瘤效果，亞組分析 (Subgroup Analysis)發(fā)現MET擴增表達越高，抗腫瘤效果越好(J Clin Oncol.2018; 36(31): 3101-3109)。此外，3代EGFR-TKI奧希替尼(Osimertinib)聯合MET抑制劑沃利替尼(Savolitinib)治療奧希替尼耐藥后伴有MET擴增的患者，客觀緩解率(ORR)為33%，疾病無進展生存期(PFS)為5.5個月(Lancet Oncol.2020;21(3): 373-386)。枼清隆教授表示，雖然目前還不能說有很高的抗腫瘤效果，但不可否認已經顯示出活性，預計將來還會繼續(xù)進行這類治療。

目前，奧希替尼已經是肺癌EGFR突變患者的一線治療方案，但不少患者終究會耐藥。奧希替尼耐藥后一般治療策略是化療，但副作用大，療效有限。在2021年的美國臨床腫瘤學會(ASCO)上，報道了一種新的治療策略。針對奧希替尼耐藥的肺癌患者，繼奧希替尼后另一個3代EGFR-TKI—拉澤替尼(Lazertinib)聯用EGFR/MET雙特異性抗體—埃萬妥單抗(Amivantamab)，在1期臨床CHRYSALIS中，這兩種藥物的聯合治療顯示了優(yōu)異的療效：EGFR和MET陽性患者的客觀緩解率(ORR)為47%，疾病無進展生存期(PFS)為6.7個月，EGFR和MET陰性患者的客觀緩解率(ORR)為29%，疾病無進展生存期(PFS)為5.1個月(ASCO 2021#9006)。

新方向：耐藥基因篩選研究 LC-SCRUM-TRY 正在進行中

日本國立癌癥研究中心東醫(yī)院呼吸內科的枼清隆教授表示，對于非小細胞肺癌，應該明確每種治療的耐藥機制，這有助于實現靶向藥物耐藥后的個性化治療。因此，耐藥時通過組織學多基因檢測面板(Gene panel)綜合解析耐藥機制至關重要，基于個體耐藥機制是新藥研發(fā)將進一步改善治療效果。

日本國立癌癥研究中心與海內外100多家機構合作，推進一項名為LC-SCRUM-TRY的聯合研究。該研究自2020年9月開始，對接受靶向治療后的晚期/復發(fā)性非小細胞肺癌患者進行以組織或血液為標本的基因解析，旨在通過篩選耐藥基因進一步探討耐藥機制。初步分析了EGFR突變陽性肺癌的數據，同樣驗證了此前已經公布的突變和MET擴增的結論。

關于“是從一線治療開始就使用對耐藥突變有效的藥物，還是根據指南按順序用藥以實現更長期的治療?”的問題，枼清隆教授認為這兩種說法都有道理。例如像ALK肺癌這種存在多種耐藥突變的，應盡可能的通過活檢確認突變情況，以此找到合適的靶向藥物，以獲得更長的疾病無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。另一方面，像EGFR突變陽性肺癌中常見的Gatekeeper T790M突變，如果可以提前預測突變狀況，研發(fā)出與結合位點相匹配的藥物，就有可能獲得更好的抗腫瘤效果。