2022年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會(ASCO-GI)于1月20日至22日召開。本次會議上多項研究結果被公布。關于晚期結直腸癌相關的研究結果如下：

①【JCOG1018-III期試驗(RESPECT)】結果：

氟尿嘧啶+貝伐單抗的一線治療中加入奧沙利鉑，并不能提高 70 歲以上患者的生存率。但RAS 野生型有效。

②【CheckMate 9X8-II/III期試驗】結果：

mFOLFOX6+貝伐單抗的一線治療時加入納武利尤單抗，并沒有顯著延長無進展生存期(PFS)。

③【JACCRO CC-16-II期試驗】結果：

二線治療采用FOLFIRI+雷莫蘆單抗對一線治療使用抗EGFR抗體+化療的RAS野生型有效。

④【CIRCULATE-Japan項目- GALAXY 研究】結果：

術后血液循環腫瘤 DNA(ctDNA)監測有助于患者選擇術后輔助治療的方案。

有關這些研究結果的具體內容以及在日常實踐中的應用，日本圣瑪麗安娜醫科大學臨床腫瘤學系的砂川優教授對此進行了詳細講解。

日本圣瑪麗安娜醫科大學臨床腫瘤學系 砂川 優教授

①【JCOG1018-III期試驗(RESPECT)】結果：

氟尿嘧啶+貝伐單抗的一線治療中加入奧沙利鉑，并不能提高 70 歲以上患者的生存率。但RAS 野生型有效。

《試驗背景》

因老年人對化療的耐受性較低，通常不適合強度較大的治療，例如不加入奧沙利鉑，可能會延長預后。III期 JCOG1018 研究(RESPECT)就驗證了這一點。

《試驗方法》

主要入組標準包括：組織學證實為腺癌，不可切除的轉移性結直腸癌，ECOG PS評分為 2的70 ~74 歲，或ECOG PS 評分0-2 的75 歲以上患者。符合條件的患者一對一分配至含OX組和不含OX組。研究開始前，明確是否應用氟尿嘧啶+左旋亞葉酸鈣(5-FU/l-LV)或卡培他濱(CAPE)方案。主要終點為中位無進展生存期(PFS)

《試驗結果》

中位無進展生存期(PFS)在含OX組為 10.0 個月(95% CI：9.0-11.2)，在不含OX組為 9.4 個月(95%CI：8.3-10.3)，PFS 風險比 0.837(90.5% CI：0.673-1.042)，p = 0.086，無明顯差異。

《試驗結論》

與不含OX相比，含OX未見生存益處。不建議將OX作為老年MCRC患者的初始治療方案。@推薦：75 歲以上老年結直腸癌不追加奧沙利鉑的治療。

但值得注意的是，PFS亞組分析結果顯示：在RAS野生型中，追加奧沙利鉑的含OX組的結果要更好(風險比0.578)。RAS野生型和突變型的腫瘤特征有本質區別，RAS野生型一般對抗癌藥物更敏感，預后更好。而奧沙利鉑對這一類群體是有意義的。因此，并不是“所有 75 歲以上的患者在使用貝伐單抗作為一線治療時不追加奧沙利鉑”。

抗 EGFR 抗體是 RAS 野生型的首選藥物，因此對于此類人群，通常會使用抗 EGFR 抗體而不是貝伐單抗。關于抗EGFR抗體，一項以老年人為研究對象的研究數據表明，不需要同時加用奧沙利鉑。所以在服用抗EGFR抗體時沒有必要強制同時使用奧沙利鉑。但是在考慮貝伐單抗時，奧沙利鉑給藥似乎可以改善 RAS 野生型的 PFS，沒有必要去除奧沙利鉑。

在 RESPECT 研究中，含OX組的中位總生存期OS為 19.7 個月(95% CI：15.5-25.5)，不含OX組為 21.3 個月(95% CI：18.7-24.3)，風險比1.058(95% CI：0.808-1.386)。Kaplan-Meier生存曲線兩組幾乎重疊，這提示，奧沙利鉑在一線治療中的附加作用與OS 無關。

關于緩解率，含OX組47.7%，不含OX組29.5%。這也符合預期，使用奧沙利鉑雖然縮小了腫瘤，提高了緩解率，但在PFS和OS上并無明顯意義。推測是由于持續治療所產生的不良反應管理問題導致了停藥。

副作用方面，3/4級中性粒細胞減少多見于含OX組，2-4級非血液性毒性主要為惡心、腹瀉、乏力以及感覺神經病變，也較多見于含OX組。這是一個預期的結果，是不添加奧沙利鉑的好處之一。隨著時間的推移，奧沙利鉑誘導的麻木也會出現。含OX組的患者生活質量也將會隨著時間的推移而惡化。

總體來說，奧沙利鉑并不是所有老年晚期結直腸癌都需要的，沒有必要強行將其納入一線治療。但是，從亞組分析的結果來看，將奧沙利鉑用于RAS野生型中的治療中可能會更好。反之，RAS突變患者沒有必要強行加入奧沙利鉑，此結果會影響日常診療。OS亞組分析結果尚未公布，還有必要繼續關注。@推薦：RAS 野生型可考慮加入奧沙利鉑

②【CheckMate 9X8-II/III期試驗】結果：

mFOLFOX6+貝伐單抗的一線治療時加入納武利尤單抗，并沒有顯著延長無進展生存期(PFS)。

《試驗方法》

CheckMate 9X8 試驗將受試者隨機分為四組：未接受化療，未接受免疫檢查點抑制劑治療，接受納武利尤單抗+標準治療(mFOLFOX6 + 貝伐單抗)，僅接受標準治療(圖 1)。

《試驗結果》

主要終點PFS沒有明顯差異。納武利尤單抗組合組中位PFS為11.9個月，標準治療組為11.9個月，風險比為0.81(95% CI：0.53-1.23)，p=0.30(圖2)。 雖然這是一項陰性研究，但在12個月后，納武利尤單抗組合組的PFS率更高，15個月時PFS為45%和21.5%，18個月時PFS為28%和9%。這意味著標準治療中加入納武利尤單抗可能受益(存在長尾效應)。試驗還在進行，還有待進一步研究。

③【JACCRO CC-16-II期試驗】結果：

二線治療采用FOLFIRI+雷莫蘆單抗，對一線治療使用抗EGFR抗體+化療的RAS野生型有效。

《試驗背景》

結直腸癌治療指南推薦：對于RAS野生型患者，雙藥+抗EGFR抗體作為一線治療，雙藥+血管生成抑制劑作為二線治療，血管生成抑制劑可以是貝伐單抗、雷莫蘆單抗或阿柏西普。但這并無前瞻性數據。而在JACCRO CC-16試驗中，FOLFIRI +雷莫蘆單抗的結果在化療 + 抗 EGFR 抗體治療的 RAS 野生型結直腸癌中得到了積極評價。

《試驗方法》

主要終點是 6 個月的PFS率，閾值為 30%，預期值為 45%。

試驗入組基本條件包括： RAS 野生型，使用抗 EGFR 抗體進行一線治療的患者。91 名受試者中的 96%是原發灶位于左側的患者。

《試驗結果》

6 個月 PFS 率為 58.2%(90% CI：49.3-66.2)，達到了主要終點。中位 PFS 為 7.0 個月，這是一個相當不錯的結果(圖 4)。不過，RAS野生型結直腸癌本來就預后良好，而且化療有效，符合預期結果。



《試驗結論》

④【CIRCULATE-Japan項目- GALAXY 研究】結果：

術后血液循環腫瘤 DNA(ctDNA)監測有助于患者選擇術后輔助治療的方案。

《研究背景》

已知結直腸癌術后血液循環腫瘤DNA(ctDNA)陽性患者復發風險較高。日本啟動了以醫生為主導的全球最大規模國際聯合臨床試驗-CIRCULTE-Japan，日本國內外約150座設施參加了該研究。

*【CIRCULATE-Japan 項目】--日本國立研究開發法人國立癌癥研究中心東醫院，以接受結直腸癌外科治療的患者為對象，啟動的旨在通過檢測血中循環腫瘤DNA(ctDNA)的技術(液體活檢)實現癌癥精準醫療的項目。

【研究代表】：日本國立癌癥研究中心東醫院消化道內科長-吉野孝之

【實施時間】：研究時間：2020年4月1日~2030年3月31日

【目標病例】：預定接受根治性手術治療的結腸/直腸癌(包括向其他器官遠處轉移的患者)

【目標病例數量】：2,500例

【解析方法】：利用Natera公司的Signatera 篩查血中循環腫瘤DNA(ctDNA)

《研究方法》

研究對象為可進行根治性切除手術，分期在2~4的結直腸癌患者。分別在術后4周、12周、24周，以及之后定期採血進行液體活檢，以檢查ctDNA。

參與研究的1040 名患者中，術后 4 周ctDNA 呈陰性患者852 名，陽性患者188 名。主要終點為無病生存期(DFS)，所有患者(pstage 1~4)的風險比為 10.9(95% CI：7.8~15.4)，p <0.001(圖 5)。提示術后4 周 ctDNA 陽性患者復發風險顯著增加。

《研究結果》

ctDNA變異性分析顯示，與4周時ctDNA陽性、12周時ctDNA陰性的患者相比，ctDNA持續陽性的患者DFS危險比為15.8(95%CI：5.7~44.2)，P<0.001(圖6)。結果表明，術后4周時的ctDNA和12周時的ctDNA可用于預測復發。

另外，該研究還對術后4 周時ctDNA 呈陽性的183 名在12 周時的ctDNA 信息進行了分析。結果，術后接受輔助化療的患者中，有68%的人在 6 個月時ctDNA轉陰，而未接受術后輔助化療的患者為10%，風險比為 9.3(95% CI：4.6-18.9),p <0.001 ,差異顯著。多變量分析提示，未接受術后輔助化療是復發的重要因素。

ctDNA 在術后4周時呈陽性時，如果沒有接受術后輔助治療，預后非常差。stage 4期患者的DFS風險也顯著增加。stage 4期結直腸癌術后輔助化療是否獲益尚不明確，但是stage 4期肝轉移瘤切除后ctDNA陽性患者很快復發，因此術后輔助化療應該納入標準治療。

《研究結論》

術后ctDNA監測或可用來預測預后，幫助篩選有可能從標準治療方案中獲益的患者。