日本專家談dMMR直腸癌治療現狀
日本君津中央病院(東京千葉縣)
消化外科主任 須田 竜一郎
研究背景：局部晚期直腸癌治療須付出巨大代價
直腸癌不是一個簡單的疾病。對于可切除的直腸癌，如果能夠將術前放化療、手術治療、輔助化療相結合實施治療的話，“完全治愈”的可能性非常高。
但是作為治療的代價，患者必須接受治療帶來的傷害。比如，手術或放療可能會犧牲排便、排尿以及生殖方面的功能(生育能力);化療可能引起神經病變等等。據統計，大約三分之一的患者在治療后發生遠處轉移、局部復發并最終死亡。
近年來，研究者們已經發現：術前放化療(即新輔助治療)后臨床完全緩解(cCR)的患者中，有一部分人接受手術治療與未經手術治療(觀察-等待策略)的腫瘤學轉歸結果相似。
如果可以避免手術，這將是一種非常有吸引力的治療策略，不會損害患者的排便、排尿和生殖功能。但是令人遺憾的是，目前在術前放化療(新輔助治療)中，達到cCR 的患者最多30%，而巨型腫瘤或環形腫瘤的cCR就更加低了。
在美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心主導的針對dMMR直腸癌的試驗中，在給與免疫檢查點藥物(ICI)dostarlimab(中文名多塔利單抗)作為術前治療給藥 6 個月時，驚喜的發現所有受試者均被觀察到 cCR ( N Engl J Med 2022; 386: 2363-2376 )。
(圖為四名患者和兩名試驗研究人員。圖源：紀念斯隆凱特琳癌癥中心官網)
試驗結果：所有受試者均未發現殘留腫瘤
■ 試驗概要
在這項單臂前瞻性 II 期臨床試驗中，分期為II~III 期的 dMMR 直腸癌患者每 3 周接受1次 dostarlimab 單藥治療，持續 6 個月。
該試驗對治療后未達到 cCR 的患者進行標準放化療或手術治療。對在給予 dostarlimab 或放化療后出現 cCR 的患者使用觀察-等待策略(無需放化療，無需手術)進行隨訪。
受試者在基線(治療前)、6 周、3 個月、6 個月以及開始治療后每 4 個月接受直腸指檢、內窺鏡檢查和活檢、以及MRI 和 PET-CT等檢查以評估臨床反應。dMMR 通過免疫染色或使用基因檢測的微衛星不穩定性 (MSI) 分析來確定。
■ 受試者招募尚未結束時，所有受試者腫瘤消失。
結果令人驚訝。共納入 16 名受試者，均接受 dostarlimab治療。有 12 名受試者完成了計劃為期6 個月的方案。這12 名(100%，95% CI 74-100%)全部接受了直腸檢查、內鏡檢查(包括活檢)、PET 掃描或核磁共振成像，均未顯示任何殘留腫瘤的證據。
■ 未觀察到嚴重的不良事件
16 名患者中有 12 名出現了不良反應(75%，95% CI 48% 至 92%)，但無3 級以上不良事件。最常見的 1~2 級不良事件為皮疹或皮炎 (31%)、瘙癢 (25%)、疲勞 (25%)、惡心 (19%) 和甲狀腺功能障礙 (6%)，程度都很輕。
教授觀點：dMMR 直腸癌的治療可能出現變革
■ 免疫治療可能獲得較長的緩解時間
既往對于免疫檢查點抑制劑(ICI)的認知：
(1) 對“不可切除的dMMR晚期/復發性結直腸癌”比較有效*1，緩解病例可獲得長時間的緩解持續時間(DOR)。
(2) 術前治療有望治愈“可切除的dMMR結腸癌“*2。
因此，對于“可切除的 dMMR 直腸癌”，“ICI 作為術前治療有效”的假設是合理的。并且遠遠超過目前標準術前放化療30%的 cCR，更是達到了 100%。而這還只是dostarlimab 單藥的治療效果。
需要補充的一點是：目前單純依靠標準術前放化療很難達cCR。這些病例中94% 為術前淋巴結轉移，88% 為環周或環周下病變。
本研究中的12名受試者是否能夠被完全治愈，獲得長期DOR，要看今后繼續研究的結果。但是，至少在隨訪觀察期間，本研究中的所有受試者都能夠進行正常的生活，如吃飯、旅行、工作、愛好、上學、結婚、懷孕和生產，而未受到疾病或治療的干擾。這是以往直腸癌常規治療無法實現的。考慮到 ICI 已經為“不可切除的 dMMR 晚期/復發性結直腸癌”獲得了長期 DOR，因此對“可切除的 dMMR 直腸癌，ICI 作為術前治療有效”也可以獲得長期 DOR 的期望很高。預計今后在直腸癌手術前確定 dMMR 將成為必要環節，而對于“dMMR 直腸癌“的治療將從手術治療變革為 ICI 治療。
■為何ICI如此有效?
為什么dostarlimab 單藥治療對“可切除的直腸癌”如此有效?無論是否為dMMR，在“不可切除的晚期/復發性結直腸癌”中，cCR率最多為10%， ICI單藥的緩解率最多為30%左右。
dMMR腫瘤有兩個亞群：僅在體細胞系有突變的散發性腫瘤和在生殖系(胚系)有突變的林奇綜合征。普通人群中只有20%的dMMR結直腸癌與林奇綜合征有關。 而在該試驗的受試者中，確實有57%(14例中的8例)的病例進行了綜合基因組分析確認有胚系錯配修復相關基因的突變，而其他所有受試者都是BRAF野生型。這表明受試者中有很大一部分患有林奇綜合征。雖然這只是推測，但這部分林奇綜合征患者有可能影響了結果。 未來對散發性dMMR直腸癌患者術前ICI治療的療效進行研究是有意義的
■今后的研究課題
盡管這項試驗結果為 dMMR 直腸癌的治療指明了前進的方向，但仍有許多未知的問題仍需要繼續研究：
?術前 ICI 治療后的 cCR 是否等同于“完全治愈”?
?判定 cCR 的可靠診斷標志物是什么?
?為什么會出現“ICI 易感性差異”取決于有無遠處轉移或原發部位?
?有效篩檢僅占所有直腸癌 5-10% 的 dMMR 直腸癌患者的最佳方法是什么?
?對于非 dMMR 直腸癌，術前ICI 治療是否同樣有效?
這些課題將是未來重要的研究課題，似乎包含了一些提示，ICI 治療不僅可以改善dMMR直腸癌的治療效果，而且還可以改善整個直腸癌的治療效果，進而改善整個實體腫瘤的治療效果。
當然，ICI 治療的抗腫瘤效果還需要長期的臨床實踐來檢驗。因此，仍需要持續觀察這12名使用dostarlimab藥物的患者，并研究未來更多的患者，才能獲得最真實和最全面的結論，從而讓癌癥治療既有效也安全。
※1：單一藥物的客觀緩解率約為30%，多ICI聯合使用時為50%。
※2：PD-1抑制劑納武利尤單抗和CTLA-4抑制劑伊匹木單抗被用于術前治療，63%的患者獲得了cCR。