日本君津中央病院(東京千葉縣)

消化外科主任 須田 竜一郎

研究背景：局部晚期直腸癌治療須付出巨大代價(jià)

直腸癌不是一個(gè)簡單的疾病。對于可切除的直腸癌，如果能夠?qū)⑿g(shù)前放化療、手術(shù)治療、輔助化療相結(jié)合實(shí)施治療的話，“完全治愈”的可能性非常高。

但是作為治療的代價(jià)，患者必須接受治療帶來的傷害。比如，手術(shù)或放療可能會犧牲排便、排尿以及生殖方面的功能(生育能力);化療可能引起神經(jīng)病變等等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約三分之一的患者在治療后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)并最終死亡。

近年來，研究者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：術(shù)前放化療(即新輔助治療)后臨床完全緩解(cCR)的患者中，有一部分人接受手術(shù)治療與未經(jīng)手術(shù)治療(觀察-等待策略)的腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)歸結(jié)果相似。

如果可以避免手術(shù)，這將是一種非常有吸引力的治療策略，不會損害患者的排便、排尿和生殖功能。但是令人遺憾的是，目前在術(shù)前放化療(新輔助治療)中，達(dá)到cCR 的患者最多30%，而巨型腫瘤或環(huán)形腫瘤的cCR就更加低了。

在美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心主導(dǎo)的針對dMMR直腸癌的試驗(yàn)中，在給與免疫檢查點(diǎn)藥物(ICI)dostarlimab(中文名多塔利單抗)作為術(shù)前治療給藥 6 個(gè)月時(shí)，驚喜的發(fā)現(xiàn)所有受試者均被觀察到 cCR ( N Engl J Med 2022; 386: 2363-2376 )。

(圖為四名患者和兩名試驗(yàn)研究人員。圖源：紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心官網(wǎng))

試驗(yàn)結(jié)果：所有受試者均未發(fā)現(xiàn)殘留腫瘤

■ 試驗(yàn)概要

在這項(xiàng)單臂前瞻性 II 期臨床試驗(yàn)中，分期為II~III 期的 dMMR 直腸癌患者每 3 周接受1次 dostarlimab 單藥治療，持續(xù) 6 個(gè)月。

該試驗(yàn)對治療后未達(dá)到 cCR 的患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)放化療或手術(shù)治療。對在給予 dostarlimab 或放化療后出現(xiàn) cCR 的患者使用觀察-等待策略(無需放化療，無需手術(shù))進(jìn)行隨訪。

受試者在基線(治療前)、6 周、3 個(gè)月、6 個(gè)月以及開始治療后每 4 個(gè)月接受直腸指檢、內(nèi)窺鏡檢查和活檢、以及MRI 和 PET-CT等檢查以評估臨床反應(yīng)。dMMR 通過免疫染色或使用基因檢測的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 (MSI) 分析來確定。

■ 受試者招募尚未結(jié)束時(shí)，所有受試者腫瘤消失。

結(jié)果令人驚訝。共納入 16 名受試者，均接受 dostarlimab治療。有 12 名受試者完成了計(jì)劃為期6 個(gè)月的方案。這12 名(100%，95% CI 74-100%)全部接受了直腸檢查、內(nèi)鏡檢查(包括活檢)、PET 掃描或核磁共振成像，均未顯示任何殘留腫瘤的證據(jù)。

■ 未觀察到嚴(yán)重的不良事件

16 名患者中有 12 名出現(xiàn)了不良反應(yīng)(75%，95% CI 48% 至 92%)，但無3 級以上不良事件。最常見的 1~2 級不良事件為皮疹或皮炎 (31%)、瘙癢 (25%)、疲勞 (25%)、惡心 (19%) 和甲狀腺功能障礙 (6%)，程度都很輕。

教授觀點(diǎn)：dMMR 直腸癌的治療可能出現(xiàn)變革

■ 免疫治療可能獲得較長的緩解時(shí)間

既往對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)的認(rèn)知：

(1) 對“不可切除的dMMR晚期/復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌”比較有效*1，緩解病例可獲得長時(shí)間的緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)。

(2) 術(shù)前治療有望治愈“可切除的dMMR結(jié)腸癌“*2。

因此，對于“可切除的 dMMR 直腸癌”，“ICI 作為術(shù)前治療有效”的假設(shè)是合理的。并且遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過目前標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前放化療30%的 cCR，更是達(dá)到了 100%。而這還只是dostarlimab 單藥的治療效果。

需要補(bǔ)充的一點(diǎn)是：目前單純依靠標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前放化療很難達(dá)cCR。這些病例中94% 為術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，88% 為環(huán)周或環(huán)周下病變。

本研究中的12名受試者是否能夠被完全治愈，獲得長期DOR，要看今后繼續(xù)研究的結(jié)果。但是，至少在隨訪觀察期間，本研究中的所有受試者都能夠進(jìn)行正常的生活，如吃飯、旅行、工作、愛好、上學(xué)、結(jié)婚、懷孕和生產(chǎn)，而未受到疾病或治療的干擾。這是以往直腸癌常規(guī)治療無法實(shí)現(xiàn)的。考慮到 ICI 已經(jīng)為“不可切除的 dMMR 晚期/復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌”獲得了長期 DOR，因此對“可切除的 dMMR 直腸癌，ICI 作為術(shù)前治療有效”也可以獲得長期 DOR 的期望很高。預(yù)計(jì)今后在直腸癌手術(shù)前確定 dMMR 將成為必要環(huán)節(jié)，而對于“dMMR 直腸癌“的治療將從手術(shù)治療變革為 ICI 治療。

■為何ICI如此有效?

為什么dostarlimab　單藥治療對“可切除的直腸癌”如此有效?無論是否為dMMR，在“不可切除的晚期/復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌”中，cCR率最多為10%， ICI單藥的緩解率最多為30%左右。

dMMR腫瘤有兩個(gè)亞群：僅在體細(xì)胞系有突變的散發(fā)性腫瘤和在生殖系(胚系)有突變的林奇綜合征。普通人群中只有20%的dMMR結(jié)直腸癌與林奇綜合征有關(guān)。 而在該試驗(yàn)的受試者中，確實(shí)有57%(14例中的8例)的病例進(jìn)行了綜合基因組分析確認(rèn)有胚系錯(cuò)配修復(fù)相關(guān)基因的突變，而其他所有受試者都是BRAF野生型。這表明受試者中有很大一部分患有林奇綜合征。雖然這只是推測，但這部分林奇綜合征患者有可能影響了結(jié)果。 未來對散發(fā)性dMMR直腸癌患者術(shù)前ICI治療的療效進(jìn)行研究是有意義的

■今后的研究課題

盡管這項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果為 dMMR 直腸癌的治療指明了前進(jìn)的方向，但仍有許多未知的問題仍需要繼續(xù)研究：

?術(shù)前 ICI 治療后的 cCR 是否等同于“完全治愈”?

?判定 cCR 的可靠診斷標(biāo)志物是什么?

?為什么會出現(xiàn)“ICI 易感性差異”取決于有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或原發(fā)部位?

?有效篩檢僅占所有直腸癌 5-10% 的 dMMR 直腸癌患者的最佳方法是什么?

?對于非 dMMR 直腸癌，術(shù)前ICI 治療是否同樣有效?

這些課題將是未來重要的研究課題，似乎包含了一些提示，ICI 治療不僅可以改善dMMR直腸癌的治療效果，而且還可以改善整個(gè)直腸癌的治療效果，進(jìn)而改善整個(gè)實(shí)體腫瘤的治療效果。

當(dāng)然，ICI 治療的抗腫瘤效果還需要長期的臨床實(shí)踐來檢驗(yàn)。因此，仍需要持續(xù)觀察這12名使用dostarlimab藥物的患者，并研究未來更多的患者，才能獲得最真實(shí)和最全面的結(jié)論，從而讓癌癥治療既有效也安全。

※1：單一藥物的客觀緩解率約為30%，多ICI聯(lián)合使用時(shí)為50%。

※2：PD-1抑制劑納武利尤單抗和CTLA-4抑制劑伊匹木單抗被用于術(shù)前治療，63%的患者獲得了cCR。