日本專(zhuān)家談：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也適用分子靶向藥物治療

該內(nèi)容取自日本國(guó)際醫(yī)療福祉大學(xué)?醫(yī)學(xué)院研究生院教授、福岡山王醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心主任 伊藤 鉄英教授在《日本臨床腫瘤學(xué)會(huì)第十六屆年會(huì)》的教育講座中發(fā)表的內(nèi)容。伊藤教授將從神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的流行病學(xué)，最新診斷方式和藥物療法來(lái)進(jìn)行解說(shuō)。

伊藤 鉄英 教授

福岡山王醫(yī)院 胰腺內(nèi)科和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中心主任

國(guó)際醫(yī)療福祉大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究生院的教授

日本胃腸病學(xué)會(huì)慢性胰腺炎治療指南主席

日本神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤研究協(xié)會(huì)胰腺胃腸道治療指南主席

日本胰腺學(xué)會(huì)的理事

日本神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)理事

■專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和胰腺疾病領(lǐng)域的臨床研究。特別是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的預(yù)后因素研究，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的流行病學(xué)研究，慢性胰腺炎的病理機(jī)制和治療研究，外分泌胰腺功能不全和胰腺糖尿病的研究。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (NET)是起源于遍布全身的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，通常發(fā)生在消化系統(tǒng)中，例如小腸和大腸，胰腺和肺部。它是一種罕見(jiàn)疾病。近年來(lái)，由于醫(yī)學(xué)檢查的普及以及診斷水平的提升，發(fā)病率正逐漸增高。蘋(píng)果首席執(zhí)行官史蒂夫·喬布斯被診斷患有NET后于2011年去世，該病由此被世人知曉。盡管治療方法有外科手術(shù)和藥物治療，但近年來(lái)，分子靶向藥物治療開(kāi)始實(shí)施，改善了NET患者的預(yù)后。

【流行病學(xué)】--胰腺/胃腸道NET患者5年中增長(zhǎng)1.3-1.8倍

根據(jù)全國(guó)胰腺和消化系統(tǒng)NET的流行病學(xué)調(diào)查，從2005年~2010年的五年中，接受胰腺NET治療的人數(shù)增加了1.3倍。從2005年的每10萬(wàn)人中2.23人增加到2010年每10萬(wàn)人中2.69人。胃腸道NET患者則增長(zhǎng)到1.8倍。伊藤教授認(rèn)為，這可能是因?yàn)獒t(yī)學(xué)檢查和活檢的機(jī)會(huì)增加了。

NET中，將具有低血糖和腹瀉等激素癥狀的稱(chēng)為“功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”，將沒(méi)有激素癥狀的稱(chēng)為“無(wú)功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”。無(wú)功能性NET因主觀癥狀較少，因此通常發(fā)現(xiàn)時(shí)較晚。但是在2005年的調(diào)查中顯示，無(wú)功能性NET的數(shù)量占全部胰腺NET患者總數(shù)的45%，而到2010年已增至65%。“這是因?yàn)镹ET疾病的概念已經(jīng)普及，在日常醫(yī)療保健中可以進(jìn)行鑒別診斷，并且可以通過(guò)超聲波內(nèi)窺鏡進(jìn)行活檢。即使很早階段的NET，也能夠被診斷出來(lái)。”伊藤先生解釋說(shuō)。

胃腸道NET根據(jù)發(fā)生部位分為三個(gè)，前腸，中腸和后腸。日本大多數(shù)為后腸(直腸，結(jié)腸)，尤其是在直腸中的發(fā)病率比較高。而在歐洲和美國(guó)，中腸(空腸，回腸，闌尾)NET較多。

根據(jù)NET首次出現(xiàn)的位置不同，預(yù)后也有所不同。日本人中常見(jiàn)的直腸和胰臟NET預(yù)后相對(duì)較差。但是根據(jù)最近的一項(xiàng)調(diào)查，“隨著分子靶向藥物的治療介入，胰腺NET患者的中位生存期正在延長(zhǎng)。將來(lái)直腸NET患者的中位生存期也可能會(huì)改善。” 伊藤教授說(shuō)。

【診斷方法】

★根據(jù)腫瘤細(xì)胞的增殖速度和分化程度進(jìn)行分類(lèi)

NET的預(yù)后素之一是Ki-67，它是一種是一種增殖細(xì)胞的相關(guān)抗原。在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)Ki-67的細(xì)胞比例越大(Ki-67指數(shù))，預(yù)后就越差。因此，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)(ENETS)和世界衛(wèi)生組織(WHO)使用Ki-67來(lái)進(jìn)行組織病理學(xué)分類(lèi)。Ki-67指數(shù)分為3個(gè)階段。低增殖能力為1級(jí)(G1)，高增殖能力為3級(jí)(G3)，中間為2級(jí)(G2)，分級(jí)越高，惡性程度越大。根據(jù)細(xì)胞分化的程度，分為高分化型和低分化型，分化程度越低，惡性程度越高。

常用的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)是2010年版的WHO分類(lèi)。Ki-67<2%的為G1;Ki-67指數(shù)在3%~20%之間的為G2。G1和G2屬于高分化型，惡性程度相對(duì)較低。而Ki-67>20%的為G3，此時(shí)被稱(chēng)為NEC(神經(jīng)內(nèi)分泌癌)，分化差，惡性程度高。然而，隨著研究的深入，我們發(fā)現(xiàn)，即使Ki-67>20%時(shí)，也可能存在高分化型。因此，最新的2017版胰腺NET的WHO分類(lèi)增加了一個(gè)NET G3的亞型(Ki-67>20%，高分化型)。并且將G1階段修正為Ki-67<3%。

伊藤教授說(shuō)：“采集病灶組織進(jìn)行檢測(cè)非常重要，因?yàn)镹ET G1 / G2 / G3和NEC G3的治療方法完全不同。” 但是，還存在一個(gè)問(wèn)題：“胰腺NET是高度異質(zhì)性的腫瘤，其增殖能力因部位而異”。一項(xiàng)相關(guān)腫瘤研究顯示，Ki-67指數(shù)的位點(diǎn)范圍從0.4%到8.2%不等。換句話說(shuō)，根據(jù)部位的不同，即使腫瘤被診斷為NET G1，“很容易被低估”。因此，日本神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)(JNET)建議，需要檢測(cè)500個(gè)以上的腫瘤細(xì)胞以提高確診準(zhǔn)確率。

★使用胃腸道激素進(jìn)行診斷和治療

NET細(xì)胞膜富含生長(zhǎng)抑素的受體，生長(zhǎng)抑素是大腦和胃腸道分泌的一種肽類(lèi)激素。據(jù)說(shuō)生長(zhǎng)抑素和生長(zhǎng)抑素受體的結(jié)合能夠抑制激素分泌以及細(xì)胞增殖。有一種診斷及其成像方法(生長(zhǎng)抑素受體顯像SRS)，就是使用類(lèi)似于生長(zhǎng)抑素的物質(zhì)來(lái)查找生長(zhǎng)抑素受體的位置。生長(zhǎng)抑素受體(SSTR)有5個(gè)亞型，在胰腺/胃腸道NET中存在很多SSTR2和SSTR5，尤其是NET G1 / G2中SSTR2表達(dá)較多，因此，如果發(fā)現(xiàn)SSTR2，則被診斷為NET G1 / G2。

SRS于1994年在美國(guó)獲批，直到2016年才在日本上市。將一種稱(chēng)為銦111的放射性物質(zhì)添加到生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物中作為標(biāo)記，并以此為標(biāo)志對(duì)生長(zhǎng)抑素受體的位置進(jìn)行成像。伊藤教授說(shuō)：“ SRS的優(yōu)勢(shì)在于它能很好地描繪出骨和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在CT上看不到的骨轉(zhuǎn)移，可能會(huì)在SRS上被發(fā)現(xiàn)。 在歐美國(guó)家，逐漸改為用敏感度更高的放射性物質(zhì)鎵68來(lái)作為顯像劑。

另外，治療中也在使用生長(zhǎng)抑素功能的藥物。生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物的奧曲肽和蘭瑞肽就是通過(guò)與生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合來(lái)緩解癥狀而起到抗腫瘤作用的。

在海外，治療通常進(jìn)行肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療(PRRT)。PRRT是生長(zhǎng)抑素受體介導(dǎo)的放射性核素治療，即利用放射性核素標(biāo)記生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物，與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合，進(jìn)行腫瘤內(nèi)放射治療，抑制腫瘤生長(zhǎng)和增殖的方法。如中腸NET的一項(xiàng)III期試驗(yàn)(NETTER-1)結(jié)果所示，使用177-DOTATATE 藥物的PRRT和奧曲肽的組合比單獨(dú)使用奧曲肽更有效。目前，日本還在進(jìn)行PRRT的臨床試驗(yàn)。

【藥物治療】--胰腺/胃腸道NET藥物療法的更新

治療胰腺/胃腸道NET(G1-3)，通常使用具有緩解癥狀和抗腫瘤作用的奧曲肽或蘭瑞肽，以及用于控制腫瘤的分子靶向藥物依維莫司和舒尼替尼，以及細(xì)胞毒性抗癌劑鏈佐星。

治療NEC G3，通常用奧曲肽或蘭肽治療以緩解癥狀，用鉑類(lèi)抗癌藥與細(xì)胞毒性抗癌藥聯(lián)合治療以控制腫瘤。

在高分化中腸(小腸)NET 的III期研究(PROMID)中，奧曲肽長(zhǎng)效制劑(Octreotide LAR)被證實(shí)有效。然而，在70%以上的SRS陽(yáng)性患者中， Ki-67<2%的占大多數(shù)，也就是說(shuō)大多數(shù)病例為NET G1”。伊藤教授說(shuō)：“實(shí)際上，該試驗(yàn)是針對(duì)中腸，主要是對(duì)回腸的測(cè)試，在日本也適用于直腸。但是生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物是否對(duì)直腸NET有效，還尚待明確”。

另一方面，針對(duì)中~高分化類(lèi)型的非功能性胰腺和胃腸道NETs進(jìn)行了蘭瑞肽III期研究(CLARINET)。“ Ki-67<10%，雖然包含了NET G2，但其增殖能力低。” 研究結(jié)果表明，蘭瑞肽的抗腫瘤作用在統(tǒng)計(jì)學(xué)上比安慰劑高出很多。

日本未參加該試驗(yàn)，在日本國(guó)內(nèi)進(jìn)行的是蘭瑞肽的II期試驗(yàn)。研究的主要終點(diǎn)是治療開(kāi)始24周后的臨床獲益率CBR(完全緩解CR + 部分緩解PR +可持續(xù)的疾病穩(wěn)定SD)。結(jié)果，蘭瑞肽以64.3%的CBR獲得了良好的結(jié)果，并且在28例病例中觀察到有16例腫瘤縮小的效果。因此，2017年，蘭瑞肽被獲準(zhǔn)用于胰腺/胃腸道NET。

伊藤教授說(shuō)：“關(guān)于胰腺NET，分子靶向藥物已經(jīng)問(wèn)世，并使患者受益。” 胰腺NETs中mTOR抑制劑依維莫司的III期研究(RADIANT-3)顯示，依維莫司組中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為11.0個(gè)月，安慰劑組為4.6個(gè)月，危險(xiǎn)比為0.35，p < 0.0001，依維莫司的療效已證實(shí)。同時(shí)還進(jìn)行了舒尼替尼的III期臨床試驗(yàn)。對(duì)于分化良好的胰腺NETs，舒尼替尼的中位PFS為11.4個(gè)月，安慰劑為5.5個(gè)月，危險(xiǎn)比為0.418，p = 0.0001，和依維莫司顯示出幾乎相同的中位PFS。

伊藤教授等人總結(jié)了九州大學(xué)治療的78例胰腺NET患者的數(shù)據(jù)，并證實(shí)了在引入分子靶向藥物(依維莫司，舒尼替尼)之前和之后的預(yù)后有著顯著不同。分子靶向藥物問(wèn)世之前的平均總生存期(OS)為22.2個(gè)月，而在引入分子靶向藥物后，其平均生存期顯著延長(zhǎng)至98.8個(gè)月。

然而，“依維莫司對(duì)胰腺NET有用，對(duì)腸胃和肺NET卻沒(méi)有用。” 在日本進(jìn)行的III期試驗(yàn)(RADIANT-4)結(jié)果還顯示，依維莫司組的PFS中位數(shù)為11.0個(gè)月，安慰劑組為3.9個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比為0.48，p <0.001，依維莫司組明顯更好。此外，按部位進(jìn)行的亞組分析證實(shí)了其對(duì)直腸的有效性。伊藤教授說(shuō)：“這促使了日本常見(jiàn)的直腸NET一線治療的出現(xiàn)。” 但是必須注意的是，依維莫司具有引起間質(zhì)性肺炎的副作用。

如前所述，按照2017版的WHO分類(lèi)，將NET G3添加到了胰腺NET的分類(lèi)中。在此之前，所有Ki-67>20%的患者均接受NEC G3標(biāo)準(zhǔn)治療的鉑類(lèi)抗癌藥物(順鉑或卡鉑)的聯(lián)合治療。今后，分化良好，Ki-67>20%的 NET G3患者，將按照高分化類(lèi)型進(jìn)行治療”。

胰腺NET的初始藥物治療是根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)速率(Ki-67指數(shù))和腫瘤大小進(jìn)行評(píng)估的，當(dāng)兩者均較低時(shí)，使用生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物;當(dāng)兩者均較高時(shí)，則使用細(xì)胞毒性抗癌藥，以上兩者之間狀態(tài)則進(jìn)行分子靶向治療。伊藤教授還補(bǔ)充說(shuō)：“隨著分子靶向藥物的使用范圍擴(kuò)大，將來(lái)將考慮使用依維莫司+蘭瑞肽等聯(lián)合療法，期望具有更高的療效。”