惡液質(zhì)的糖代謝治療
腫瘤患者的能量消耗及缺失較大，如果營養(yǎng)不能及時補充，就有可能出現(xiàn)惡液質(zhì)。針對惡液質(zhì)的腫瘤患者進行營養(yǎng)支持時，《2004臨床腸內(nèi)腸外營養(yǎng)操作指南》中明確指出：腫瘤患者營養(yǎng)支持原則為每天攝入總能量25~30kcal/ (kg·d),氮量0.12~0.15g/(kg·d),糖脂比以(1~2) : 1為宜，可選用高脂肪低碳水化合物的配方產(chǎn)品或腫瘤專用型配方產(chǎn)品。如此，既可改變患者的營養(yǎng)狀況,又能避免高糖攝入刺激腫瘤生長。此外，許多新的腫瘤治療研究將目光投向抑制腫瘤的糖代謝， 糖代謝途徑中的糖酵解關(guān)鍵酶有可能成為治療研究的新靶點,通過藥物控制腫瘤細胞的無氧代謝有望實現(xiàn)控制腫瘤細胞分裂增殖的治療目的。
1.控制葡萄糖供應(yīng)由于腫瘤細胞代謝需要攝取大量葡萄糖，降低環(huán)境中葡萄糖濃度對腫瘤細胞具有選擇性的毒性作用。在低葡萄糖濃度培養(yǎng)條件下，腫瘤細胞都出現(xiàn)快速凋亡。在異體移植腫瘤試驗中，通過給予胰島素短暫減少血流和間質(zhì)中葡萄糖濃度對于移植瘤具有抑制效果。腫瘤中最常見的GLUT1呈現(xiàn)過表達,通過干擾其活性可抑制腫瘤細胞的糖酵解。
2.抑制關(guān)鍵酶在惡性腫瘤中高表達的糖酵解酶如HK-II，乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH),磷酸果糖激酶(phosphofructokinase,PFK)和磷酸甘油醛脫氫酶(phosphoglyceraldehyde dehydro genase, GAPDH)等均可能作為治療惡性腫瘤控制惡液質(zhì)的靶點；例如甲磺酸伊馬替尼是特異性BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制劑，可降低白血病細胞中HK和6-磷酸葡萄糖脫氫酶的活性，抑制有氧糖酵解,進而完成對腫瘤的治療。
HK-II是目前研究最多的腫瘤細胞糖酵解酶，有研究顯示HK-II抑制劑對肝移植瘤及肺轉(zhuǎn)移瘤有明顯的抑制作用，而對正常組織細胞無損害，其不僅能降低腫瘤細胞ATP水平，還能提高活性氧家族(reactive oxygen species, ROS)和線粒體功能損害而促進細胞死亡。
3.糖酵解轉(zhuǎn)向有氧氧化當細胞從糖酵解獲得ATP轉(zhuǎn)向通過線粒體氧化磷酸化獲得能量時，可以提高腫瘤細胞對藥物的敏感性。例如，通過PDK1抑制劑來激活PDH,促進乳酸轉(zhuǎn)變?yōu)楸岫M入線粒體氧化，這對線粒體氧化磷酸化損傷的腫瘤細胞尤為有效,但對線粒體功能完整的腫瘤細胞的效果有限，要想達到更好的抗腫瘤作用,則需要同時應(yīng)用線粒體呼吸活性抑制劑。
小分子二氯醋酸鹽(dichloroacetate,DCA)是一種代謝調(diào)節(jié)劑，多年來被應(yīng)用于治療罕見的代謝紊亂，比較安全。有研究顯示它能調(diào)節(jié)腫瘤細胞糖代謝,逆轉(zhuǎn)腫瘤的線粒體超極化和糖酵解的表型，減緩癌細胞生長，改善惡液質(zhì)。更重要的是,DCA能殺滅癌細胞(包括非小細胞肺癌、乳腺癌、膠質(zhì)腦細胞瘤、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌等)，卻沒有明顯影響非癌組織，因為這些組織的代謝沒有改變。
長久以來,人們認為癌細胞通過整個細胞獲得能量，而不是通過特定的細胞組織線粒體,這種糖原酵解能量效率非常低下,需要消耗大量糖原。該現(xiàn)象可能是由于腫瘤無法為其線粒體獲得足夠的氧以維持正常工作，為了生存下去,這些細胞便關(guān)閉了它們的線粒體,而開始通過糖原酵解獲得能量。然而線粒體另一個關(guān)鍵作用是能激活不正常細胞的自我毀滅過程。當細胞將線粒體關(guān)閉后, 這些細胞就可以“永生”了，由于它們比其他細胞都活得長久，于是漸漸地成為了主宰。DCA能逆轉(zhuǎn)癌細胞的這種獨特特性，喚醒癌細胞的線粒體, 新激活的線粒體便會使腫瘤細胞的糖酵解過程轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跹趸?，從而啟動這些非正常細胞的自我毀滅程序，解除腫瘤細胞的凋亡抵抗狀態(tài),達到消滅腫瘤的目的。還有研究表明DCA具有免疫調(diào)節(jié)活性，能通過誘導(dǎo)白介素12-干擾素γ通路調(diào)節(jié)Th-1細胞功能，從而達到治療腫瘤的目的。目前正在進行DCA對腫瘤的臨床試驗，應(yīng)用在人體的正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography,PET）技術(shù)監(jiān)測代謝干預(yù)的效果，增強了這種治療的可行性
總之,利用腫瘤細胞Warburg效應(yīng)進行抗腫瘤的靶向治療是一項極具價值的研究,糖酵解過程是正常細胞和惡性腫瘤細胞糖代謝的共同途徑，篩選 和確定腫瘤細胞特異性表達的糖酵解酶及其功能是解決腫瘤治療的關(guān)鍵問題。同時，由于腫瘤細胞特異性及微環(huán)境的多變性，糖酵解酶表達及活性可能會發(fā)生多種變化，因而單一糖酵解的靶向治療作用相對有限，針對多個糖酵解靶點的聯(lián)合治療可能會獲得更好的治療效果。