在晚期膽管癌中，分子靶向藥物如FGFR抑制劑(成纖維細胞生長因子受體)和IDH1(異檸檬酸脫氫酶1)抑制劑，以及針對HER2和BRCA1/2靶點的藥物正在開發中。FGFR抑制劑培米替尼于去年已被批準用于經治的FGFR2融合基因陽性膽管癌。除了跨癌種使用外，最近有報道稱，癌癥免疫治療藥物與標準化療聯合使用，作為晚期膽管癌的一線治療，也有效。

在2月份舉行的第19屆日本臨床腫瘤學會(JSMO 2022) "膽道癌分子靶向治療的現狀和未來展望 "研討會上，日本和海外研究人員解說了日本引入FGFR抑制劑的膽道癌治療現狀，IDH1抑制劑等分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的發展狀況，以及FGFR和IDH1抑制劑的耐藥情況。

@FGFR抑制劑-培米替尼用于膽管癌2線治療

在修訂后的第三版《膽管癌治療指南》(2019年)中，推薦吉西他濱+順鉑(GC方案)，吉西他濱+S-1(GS方案)，吉西他濱+順鉑+S-1(GCS方案)作為不可切除膽管癌的一線化療的標準治療(推薦1，A級)。 對于二線化療，建議在GC方案后使用氟嘧啶類抗癌藥物。 繼2021年3月批準FGFR抑制劑培米替尼用于治療經治的FGFR2融合基因陽性的晚期膽管癌后，培米替尼也被列入了指南。

日本神奈川縣立癌癥中心消化內科/新療法開發支援中心的上野誠教授作了題為 "日本FGFR抑制劑開發的現狀和前景 "的報告，提到了培米替尼的臨床療效和副作用以及FGFR2融合基因測試的時機。

基因組分析顯示，TP53，BRCA1/2，PIK3CA突變在膽管癌中很常見，而FGFR2融合基因，IDH1/2，BAP1突變則在肝內膽管癌中很常見(Nakamura H, et al. Nat Genet 2015;47:1003-1010)。 FGFR2融合基因被認為是通過形成FGFR2融合蛋白的二聚體和激活FGFR信號通路，在癌癥的發展和進展中發揮作用，而與配體無關。

據報道，根據膽管癌的手術標本進行的分析(Arai Y, et al. Hepatology 2014; 59: 1427-1434)顯示，日本人中FGFR2融合基因在肝內膽管癌中的發生率為13.6%(66例中有9例)，而在肝外膽管癌中的發生率不高。

在一項針對日本膽道癌患者的多中心前瞻性PRELUDE研究中，455名晚期或復發性膽管癌患者被納入其中，FISH顯示肝內膽管癌的7.7%(272例中有21例)和肝門區膽管癌的4.8%(83例中有4例)存在FGFR2融合基因。 所有21例FGFR2融合基因陽性肝內膽管癌都是腫塊型。 FISH和RNA測序顯示，7.4%(272例中20例)的肝內膽管癌和3.6%(83例中3例)肝門區膽管癌中存在FGFR2融合基因。在臨床病理學上，FGFR2融合基因在65歲以下，肝炎(HCV抗體陽性和/或HBs抗原陽性)的患者中更為常見(Maruki Y, et al. J Gastroenterol. 2021)。

FGFR抑制劑培米替尼是一種針對FGFR1-3并抑制FGFR酪氨酸激酶活性的小分子，通過抑制FGFR2融合蛋白和其他蛋白的磷酸化以及下游信號傳導來發揮其抗腫瘤作用。 在日本，培米替尼于2021年3月被批準用于治療 "化療無法控制，FGFR2融合基因陽性的不可治愈性切除的膽道癌"。 這是基于包括日本在內的國際2期FIGHT-202研究和國內1期晚期實體腫瘤研究的結果。

FIGHT-202試驗：既往接受至少1線治療后出現進展的局部晚期或轉移性膽管癌患者，每天接受培米加替尼13.5毫克，為期兩周，休息一周。 該研究分為三個隊列：隊列A(FGFR2基因融合或重組的患者)、隊列B(其他FGF/FGFR基因異常的患者)和隊列C(無FGF/FGFR基因異常的患者)。 主要終點是隊列A中經獨立評審委員會評估的客觀緩解率(ORR)。

這導致主要分析中隊列A(107名患者)的ORR為35.5%(95%CI：26.5-45.4)，3名患者(2.8%)完全緩解(CR)。 疾病控制率(DCR)為82.2%，中位反應時間(DOR)為7.5個月;中位PFS為6.9個月(95%置信區間：6.2-9.6)，中位OS為21.1個月(95%置信區間：14.8-NE)(Abou-Alfa GK，等。Oncol. 2020; 21:671-684)。 上野誠教授解釋說，在隊列A中按以前的治療次數進行的亞組分析中，ORR為30.8%，即使是在后線(以前有三次或更多的治療)，這也是一個好結果。

FIGHT-202試驗的最新結果在2022年JSMO會議上公布，隊列A(108名患者)的ORR上升到37.0%(95%CI：27.9-46.9)，4名患者獲得CR(3.7%)，82.4%獲得DCR，中位數DOR為8.1個月 中位數PFS為7 .0個月(95%置信區間：6.1-10.5)，中位OS為17.5個月(95%置信區間：14.4-22.9)(Ueno M, et al. JSMO 2022)。

雖然該試驗不是一項隨機試驗，也不是為了比較隊列，但隊列A的PFS最好，隊列B的PFS中位數為2.1個月，隊列C為1.7個月。OS結果類似，隊列A 最好，隊列B的中位OS為6.7個月，隊列C是4.0個月。

@培米替尼的副作用對策以及FGFR2融合基因檢測的時機

培米替尼的不良事件：隊列A的50%以上出現高磷血癥，脫發，腹瀉，其次是疲勞、惡心、味覺障礙和口腔炎癥，以及便秘，食欲下降，口干，嘔吐，眼干和關節痛。最常見的3級或以上不良事件是口腔炎癥(8.3%)和關節痛(6.5%)。

特異性不良事件為視網膜脫落(A組107名患者中的1.9%)。對此，上野誠教授表示，當發覺出現飛蚊癥，視野缺損，畏光和視力下降等癥狀時，應采取適措施，比如進行眼科檢查，停止用藥等。視網膜脫落是可以恢復的，但要及早發現，重癥可能難以恢復。由于癥狀的多樣性很難被發現，建議每兩~三個月定期檢查眼睛。

關于高磷血癥(53.3%)，在培米替尼治療期間應定期測量血清磷水平，必要時應考慮限制磷飲食，使用治療高磷血癥的藥物。

對于指甲疾病(44.9%)，如果觀察到3級及以上損傷，應停用培米替尼，在恢復到1級后恢復使用藥物并逐漸減少劑量。

對于手足綜合征(掌跖紅斑感覺障礙綜合征：≥10%的病人)，同樣適用以上處理原則。如觀察到3級損傷則停藥，恢復到1級后再一步步減量以恢復用藥。然而，"這種不良事件降低了病人的生活質量，恢復起來并不容易"。

上野誠教授表示，在治療膽道癌方面，培米替尼的用藥存在幾個問題。首先，使用培米替尼需要檢測FGFR2融合基因。但是，如果用于檢測的切片標本時間過久，那么標本的質量就是一個問題。在晚期癌癥中，由于可用的標本數量少，就存在著是選擇基于組織的檢測還是基于血液的液體活檢問題。

另外，他還指出，鑒于膽道癌的預后不佳，在標準化療結束后的時間點進行癌癥基因組分析測試可能很困難。因此可以在更早的階段進行測試。根據上野博士提出的治療算法，對于可切除的病例，應在診斷時對活檢標本或手術標本進行FGFR2融合基因檢測;對于不可切除的病例，應在一線治療開始之前或之后不久進行檢測。如果確認FGFR2融合基因為陽性，應給予培米替尼進行二線治療。

@ FGFR基因以外相關分子靶向藥物的臨床試驗

日本國家癌癥中心中央醫院肝膽胰醫學部/罕見癌癥中心的森実千種教授介紹了日本和國外的膽道癌分子靶向藥物的發展狀況。

日本2019年批準 FoundationOne CDx和OncoGuide NCC OncoPanel系統，2021年批準FoundationOne Liquid(液體)CDx為綜合癌癥基因組圖譜測試。 FoundationOne CDx被批準作為培米替尼FGFR2融合基因陽性膽道癌的輔助診斷，還可以同時檢測NTRK1/2/3融合基因，微衛星高度不穩定性(MSI-H)和腫瘤基因突變水平(TMB-H)。

目前，用于MSI-H實體瘤和 TMB-H實體瘤的抗PD-1抗體帕博利珠單抗，用于NTRK1/2/3融合基因陽性實體瘤的恩曲替尼和拉羅替尼，可以在各器官系統使用。日本實際臨床數據顯示，在膽道癌中，MSI-H在所有膽道癌中占比2.22%，在膽囊癌中約占1.50%(Akagi K, et al. Cancer Sci. 2021)。TMB-H的發生率則取決于TMB評分。相關數據顯示，在膽管癌中為4%，在膽囊癌中為5%。而NTRK1/2/3融合基因在膽道癌中的陽性率為0.75%。

膽道癌在國際癌癥基因組聯盟中被分為四個亞型(Cancer Discov. 2017)。 亞型1的特點是TP53和BRCA1/2突變率高，ERBB2擴增在亞型1和2中很常見，亞型3的特點是免疫相關基因的表達，亞型4則是IDH1/2和FGFR的基因異常。 目前，針對FGFR和IDH1/2的治療藥物的開發正在緊張進行中。

日本也在進行FGFR抑制劑的III期試驗。FIGHT-302(NCT03656536)是一項比較培米替尼與GC化療方案作為FGFR2基因重組膽道癌一線治療的試驗;FOENIX- CCA3(NCT04093362)是比較另一種FGFR抑制劑Futibatinib與GC化療方案的試驗。 另外還有一種新型FGFR抑制劑E7090的II期試驗也正在經治患者中進行。

對于IDH抑制劑，III期ClarIDHy試驗比較了IDH1抑制劑ivosidenib與安慰劑在有IDH1突變和治療無效的膽管癌患者中的應用。主要終點PFS明顯延長，中位數為2.7和1.4個月，危險比為0.37(95%置信區間：0.25-0.54)，P<0.0001。OS危險比為0.79(95%置信區間：0.56-1.12)。在使用等級保護結構失效時間(RPSFT)方法調整安慰劑組的交叉情況后，結果是安慰劑組的中位OS為5.1個月，OS危險比為0.49(95%置信區間：0.34-0.70)(Zhu AX, et al. JAMA Oncol. 2021)。不過ivosidenib目前在日本還沒有得到批準。

對于有BRAF V600E突變的膽道癌，一項II期籃子試驗(Lancet Oncol. 2020; 21(9):1234-1243)ROAR試驗中顯示，BRAF抑制劑達拉非尼和MEK抑制劑曲美替尼聯合治療結果可喜。

此外，在SCRUM-Japan項目中，一項由研究者發起的2期HERB試驗正在進行。使用抗HER2抗體-藥物結合物曲妥珠單抗delxtecan(T-DXd，DS-8201a)治療HER2陽性的膽道癌。另外，PARP抑制劑尼拉帕利的II期NIR-B試驗也正在BRCA1/2突變膽道癌，胰腺癌等胃腸道腫瘤和腹部惡性腫瘤患者中進行。

在講座結束后的問答環節，有人提出了一個關于用FGFR抑制劑進行一線治療的可能性的問題：一項比較GC化療方案和FGFR抑制劑的III期試驗正在進行中，如果獲得陽性結果，FGFR抑制劑將可能在未來作為一線治療。但篩選問題很重要，因為NGS檢測很耗時，使用FGFR抑制劑作為一線治療就成了問題。 關于ClarIDHy試驗，ivosidenib單藥效果不大，在日本，S-1用于二線治療。如果ivosidenib被批準，將使用哪種治療方案，這也是一個問題。沒有對S-1和ivosidenib進行比較的研究，S-1不錯， ivosidenib已經進行了隨機試驗，雖然它的副作用較少，但其單藥療效有限，所以聯合治療可能會成為未來的話題。