用于癌癥治療的病毒療法(Oncolytic Virus,OV)是一種利用病毒殺死癌細胞的新療法。這種病毒我們稱之為“溶瘤病毒”。當溶瘤病毒感染癌細胞后，即開始在癌細胞內開始復制并破壞細胞。但它們不在正常細胞中復制，從而使正常組織保持完整。

早在2021年，G47Δ已經在日本作為再生醫學產品獲批(條件性限時批準)用于治療惡性神經膠質瘤。該藥物由日本第一三共制藥公司和東京大學醫學科學研究所合作開發，為全球首個獲批用于治療惡性膠質瘤的癌癥治療病毒。目前尚未在日本之外的地區，以及其他瘤種中得到批準。

在今年8月舉行的美國臨床腫瘤學會國際腫瘤學會議(ASCO Breakthrough)上，日本東京大學醫學科學研究所尖端醫學研究中心的 藤堂具紀教授 對溶瘤病毒G47Δ 進行了介紹。

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世界首款通過基因改造HSV-1來治療癌癥的皰疹病毒藥物

G47Δ是世界上第一個用于癌癥治療的第三代基因工程皰疹病毒藥物，通過改變1型單純皰疹病毒(HSV-1)的三個病毒基因制作而成。

1)刪除γ34.5基因，僅在癌細胞中合成蛋白質;

2)使ICP6基因失活，僅在增殖細胞中合成DNA;

3)刪除α47基因，僅在癌細胞中復制病毒，從而增強腫瘤免疫反應;

G47Δ是美國用于臨床試驗的第二代溶瘤病毒 G207 的“進階版”。 G207只改造了兩個病毒。通過基因改造后，G47Δ不僅安全性高，而且比G207更加有效。它可以針對腦腫瘤重復給藥最多六次。其抗腫瘤機制有兩種：即時作用(直接破壞癌細胞)和延遲作用(特異性抗腫瘤免疫)。

萬一出現 G47Δ 過度生長的情況，由于有針對皰疹病毒的抗病毒藥物，治療可以隨時中斷，這是一個很好的安全特性。

目前，G47Δ僅被批準用于惡性神經膠質瘤，藤堂具紀教授預測其可能對所有實體瘤有效。

人類膠質母細胞瘤

注射溶瘤病毒前

注射溶瘤病毒36小時后

臨床試驗的安全性和有效性

自2009 年以來的五年時間里，藤堂教授領導的研究小組對 13 名復發性膠質母細胞瘤患者進行了 G47Δ 的首次人體臨床試驗(I/IIa 期)。于2周內2次立體定向注射到腦腫瘤的同一區域，研究其安全性和有效性。

結果顯示，不良事件非常輕微，而且主要與手術相關。MRI影像顯示，G47Δ治療后由于病毒的復制和癌細胞的裂解，病灶消失。即使在短時間內腫瘤有增大，也是因為淋巴細胞快速浸潤癌細胞而導致的現象，在4-5個月后能夠觀察到腫瘤縮小。

此外，從2015~2020年，研究人員對19名腫瘤殘留或復發的膠質母細胞瘤(GBM)患者進行了II期臨床試驗。每4周注射G47Δ 在不同部位，最多注射 6 次。治療開始后的 1 年生存率(主要終點)，在 1 年后的中期分析中顯示有 13 名患者存活。

該試驗的最終分析顯示，1年生存率為84.2%，高于對照組15%，其中3名患者實現5年以上無復發。初次手術后的中位總生存期(OS)28.8個月，高出接受電場治療(TTF)+放療+替莫唑胺(TMZ)治療的初診患者20.9個月(圖)。

圖：G47Δ 對復發性膠質母細胞瘤的療效(初次手術后的 OS)

最常見的不良事件為：發燒(89.5%)、嘔吐(57.9%)、惡心(52.6%)、淋巴細胞減少(47.4%)、白細胞減少(31.6%)。其中1名患者出現嚴重不良事件(2級發燒)而延長了住院時間。

在 G47Δ 給藥后進行的活檢中，CD4+ 和 CD8 + T 細胞向腫瘤的浸潤與給藥次數成正比。有案例顯示，第4次給藥后出現新的遠處病灶在停止G47Δ給藥后消失。目標病灶也在隨后的療程中縮小。

溶瘤病毒療法可徹底治愈惡性神經膠質瘤

近年來，許多OV治療惡性膠質瘤的臨床試驗在進行。包括用于治療復發性膠質母細胞瘤的脊髓灰質炎病毒 (2018)、用于治療兒童惡性膠質瘤的 HSV-1 (2021) 和用于兒童腦干膠質瘤的腺病毒 (2022) 等。用于治療惡性膠質瘤的腺病毒+派姆單抗治療的臨床試驗也在考慮之中。

藤堂教授預測，溶瘤病毒療法可能是一種能夠徹底治愈惡性膠質瘤的方法，并很有可能在未來將成為標準治療。