先說明一個預備知識。人體的免疫細胞和其他細胞(包括正常的體細胞、癌細胞、病毒、細菌、寄生蟲)之間交流信息產(chǎn)生某種反應(后果)是通過抗原、受體和配體結合發(fā)生的。受體和配體相當于我們的喉舌和耳朵，抗原則相當于聲音→細胞間的語言交流方式。抗原、受體、配體也都是蛋白質(zhì)，也有基因，此處不用想得過于復雜。

大概10年前出現(xiàn)的PD1抗體、CTLA-4抗體這類免疫檢查點抑制劑(以下稱ICI)為癌癥治療提供了另一條選擇，提高了癌癥患者的生存率。但對該治療的應答者只占所有實體腫瘤患者的30%。醫(yī)學上用PD-L1的表達率、MSI狀態(tài)等作為預測有效/無效的預測標志物來決定某病人是否可以用ICI治療，其準確率并非完全準確。

癌細胞具有把自身組成物質(zhì)(蛋白質(zhì))置于細胞表面的特性，這些細胞表面的蛋白質(zhì)叫做癌細胞抗原。免疫細胞中的T細胞通過識別癌細胞抗原與癌細胞發(fā)生反應，即攻擊癌細胞。

這些癌細胞抗原有兩大類。

一類抗原來自體細胞(正常細胞)的組成成分，即癌細胞有的正常細胞也有，這類抗原被稱作“相關抗原”，比如CEA(也是腫瘤標志物之一)。

另一類抗原來自因基因突變形成的癌細胞分泌的獨特抗原，正常體細胞不具備這種抗原，被稱為“新生抗原(neo-antigens)”，而且新生抗原激發(fā)的免疫反應更強烈~抗腫瘤能力更強。T細胞通過識別相關抗原既攻擊癌細胞，也攻擊正常細胞產(chǎn)生副作用;T細胞通過識別新生抗原攻擊癌細胞則不攻擊正常細胞(因為正常細胞不具備新生抗原而免受攻擊)不產(chǎn)生副作用。因此，用ICI治療后約一半的人出現(xiàn)不良反應，另一半的人不出現(xiàn)不良反應，與是否出現(xiàn)療效無關(只有老年病人出現(xiàn)嚴重的銀屑病與療效正相關)。

免疫抗癌能力下降或消失的最大障礙來自癌有多種免疫逃逸路徑

癌通過這些路徑減弱免疫反應，降低免疫抗腫瘤作用

路徑1)癌細胞通過PD-1和PD-L1/2，B7等蛋白的天然免疫抑制(平衡)結構，誤導免疫細胞將癌細胞識別為正常細胞，逃脫免疫攻擊。

對策：注射抗PD-1抗體、抗CTLA-4抗體，通過遮蔽免疫抑制語言通路，釋放免疫細胞活性恢復T細胞攻擊癌細胞的正常功能。而如何更準確地預測免疫與癌之間是否存在該通話路徑，也就是預測ICI是否有效，需要進一步開發(fā)預測標志物。

路徑2)癌細胞自身具備免疫編輯功能。為了躲避被免疫攻擊，癌細胞使抗原脫落、隱藏。用ICI治療時T細胞無法識別抗原就無法攻擊癌細胞。

對策：引入癌抗原的各種免疫細胞療法可能增強免疫細胞與癌細胞對話，發(fā)生抗腫瘤免疫反應。

路徑3)具有攻擊能力的免疫細胞如果無差別攻擊自身正常細胞，則帶來“自身免疫性疾病”。免疫系統(tǒng)本身設置了避免攻擊自身的結構，而這種多途徑的平衡結構直接抑制了免疫細胞攻擊癌細胞的能力。在腫瘤環(huán)境下，這種抑制能力被加強了。

對策：通過藥物或細胞療法去除一定數(shù)量的Treg細胞等解除免疫自身的抑制釋放更大的抗腫瘤免疫活性。同時，要獲知患者的免疫抑制結構，也需要發(fā)現(xiàn)新的預測標志物。

除了免疫逃逸路徑，腫瘤微環(huán)境也影響抗腫瘤免疫應答的強弱

日本癌癥研究會正在進行研究

腫瘤微環(huán)境，是指腫瘤內(nèi)部及腫瘤周邊的，局限的生物環(huán)境。在這個微小環(huán)境中，正常細胞與癌細胞交織，正常的細胞因子與非正常的腫瘤趨化因子并存。

1)腫瘤微環(huán)境下，T細胞激活與抑制機制的解析

著眼于T細胞抗腫瘤的研究，正常環(huán)境中T細胞通過識別抗原，利用T細胞受體與癌細胞建立語言溝通，而PD1/B7等蛋白這些共刺激蛋白又打斷了T細胞與癌的溝通，從而自身抗腫瘤免疫反應失能。ICI阻礙共刺激蛋白的干擾，釋放免疫能力的同時，本身處于平衡狀態(tài)不被T細胞攻擊的正常細胞開始受到攻擊，從發(fā)患者發(fā)生了諸多種類的自免性疾病。理想的狀態(tài)是將CD8+T細胞的活性局限地釋放在腫瘤微環(huán)境中，而不是目前的全身。科學家正在努力尋找腫瘤微環(huán)境與身體其他正常部位的免疫機制差異，從而尋找到控制其他部位避開免疫攻擊的鑰匙，最終使抗腫瘤免疫反應僅發(fā)生在免疫微環(huán)境中，而不造成副作用。

2)腫瘤微環(huán)境下，代謝與免疫應答的關系解析

目前的研究已知代謝機制對T細胞的分化和功能起著重要作用。T細胞的激活有亞型的特異性代謝機制，這一過程發(fā)生障礙時T細胞的生存率和功能則下降。比如CD4+、CD8+T細胞在活取mTOR信號后亢進，Treg細胞在接收AMPK信號時繼脂肪酸酸化后發(fā)生線粒體磷酸化亢進。又發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞和T細胞都可以在低葡萄糖低氧狀態(tài)下生存，細胞的能量代謝需要葡萄糖和氧，已知癌細胞具有變換自身適應低糖低氧的能力，那么T細胞是如何適應這個環(huán)境的，還有待研究。如果能解析T細胞的所有代謝過程，就又希望人為地增強浸潤性T細胞的抗腫瘤功能，提高抗腫瘤免疫應答，獲得更高的療效。

3)腫瘤微環(huán)境下，T細胞浸潤機制的解析

癌細胞構建的微環(huán)境中生物反應與正常組織的不同。一方面，腫瘤釋放血管新生因子可促進生成新血管，這些新血管為腫瘤的無限增殖提供養(yǎng)料;另一方面，清除癌細胞的T細胞和抑制免疫的T細胞也通過新生血管在腫瘤微環(huán)境內(nèi)外流動。細胞運輸與通過化學反應參與移動的趨化因子相關。免疫細胞攜帶有多種趨化因子受體，不同的受體對應不同的趨化因子，它們之間的反應決定著細胞在組織之間的游走和聚集。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了50種趨化因子和20種它們的受體，并已經(jīng)解析了它們的產(chǎn)生和發(fā)現(xiàn)機制。通過研究細胞癌變、生物信號和趨化因子的產(chǎn)生之間的關系，尋找方法使免疫細胞浸潤癌組織的研究非常盛行。比如我們研究惡性黑色素瘤時發(fā)現(xiàn)浸潤腫瘤局部的CD4+FOXP3(high)CD45RA抑制性T細胞高表達趨化因子4(CCR4)，使用CCR4抗體可以選擇性清除腫瘤微環(huán)境中的Treg細胞，從而增強T細胞的抗腫瘤免疫應答。這只是一小步，解析所有趨化因子與T細胞及趨化因子受體的研究還有很多很多工作要做。

總結

無論帶瘤還是不帶瘤，每個人的免疫都有天然抗腫瘤能力。而癌抑制了帶瘤者的抗腫瘤免疫功能，如上所述，任何一個環(huán)節(jié)的免疫抑制都會減弱這種天然的抗癌能力。目前，明確具備有意義臨床差異的免疫療法只有上市的ICI，而疫苗、細胞療法屬于前言探索性的方法，患者可能從中獲益，但有效率比ICI更低。患者同時使用ICI、疫苗、細胞療法是一個更好的選擇，這需要患者具備更好的體力和經(jīng)濟能力。要特別注意的是，患癌時間長腫瘤負荷大、體力不支的患者很難從免疫療法(包括ICI)中獲益，選擇免疫療法應該重視介入時機。