近年來，消化道腫瘤領域的藥物治療取得了顯著進展。尤其是在日本，以免疫檢查點抑制劑和抗體偶聯藥物ADC為中心的研究進展使部分消化道腫瘤的預后得到了明顯改善。每年秋季舉行的歐洲臨床腫瘤學會(ESMO)與美國臨床腫瘤學會(ASCO)都是世界腫瘤學領域最重要的會議之一，今年(2023年)也有許多報告將改變實際臨床實踐或引領消化道腫瘤領域的未來發展。

日本國立癌癥研究中心中央病院

消化道內科

山本 駿

在這些極具影響力的報告中，消化道腫瘤方面重點關注：

●胃癌：HER2陽性胃癌的KEYNOTE-811研究

●胰腺癌：轉移性胰腺癌的JCOG1611研究

●食管癌：不可切除食管癌的新型療法的Ib期研究

胰腺癌：JCOG1611試驗(GENERATE)

轉移性胰腺癌的一線治療GnP療法

該試驗對比了以下3種治療方法的療效。

●GnP療法：吉西他濱+白蛋白紫杉醇

●mFOLFIRINOX療法：奧沙利鉑+伊立替康+氟尿嘧啶+左亞葉酸

●SIROX療法：S-1+伊立替康+奧沙利鉑

長期以來，吉西他濱單藥治療一直是轉移性胰腺癌的主要治療方法，但根據MPACT和ACCORD11試驗的結果，GnP和mFOLFIRINOX目前已被用于實際治療。不過，目前還沒有直接比較這兩種治療方案的研究，也沒有明確的使用數據。日本推動了S-IROX療法的研究，雖然這只是一項Ib期研究，但報告的結果令人鼓舞，客觀緩解率ORR達到51.1%，因此有必要對這三種療法的長期效果進行比較。

在此背景下，日本臨床腫瘤學組(JCOG)肝膽胰小組開展了II/III期隨機對照試驗JCOG1611(GENERATE)。在未經治療的轉移性胰腺癌患者中直接比較了GnP、mFOLFIRINOX和S-IROX療法。III期研究的主要終點是OS，次要終點包括PFS、ORR和安全性。

該試驗最初計劃招募732名患者，但由于中期分析結果試驗被提前中止，本研究報告了527名患者的結果。527名患者被隨機分配到GnP組176人。mFOLFIRINOX組175人，S-IROX組176人，三組患者的年齡、性別、組織學類型和原發部位等背景因素非常均衡。

●中位OS

GnP組：17.0個月

mFOLFIRINOX組：14.0個月(HR：1.29，95% CI：0.98-1.70)

S-IROX組：13.6個月(HR：1.29，95% CI：0.98-1.70)

盡管沒有顯著差異，但以奧沙利鉑為基礎的化療組有表現較差的趨勢。

●中位生存期PFS

GnP組：6.7 個月相似或略差

S-ROX組：6.7個月(HR：1.07，95% CI：0.84-1.35)

mFOLFIRINOX組：5.8個月(HR：1.15，95% CI：0.91-1.45)

mFOLFIRINOX組略差。

●客觀緩解率ORR

GnP組：35.4%

mFOLFIRINOX組：32.4%

S-IROX組：42.4%

S-IROX組呈略微上升趨勢，但并沒有轉化為生存率。

●在安全性方面

GnP組出現3級或以上中性粒細胞減少癥的比例為60.3%，高于mFOLFIRINOX組(51.5%)和S-IROX組(38.7%)。但GnP組的發熱性中性粒細胞發生率為3.4%，低于mFOLFIRINOX組(8.8%)和S-IROX組(7.5%)。

常見厭食和腹瀉等胃腸道毒性中，3級或以上的厭食主要在以奧沙利鉑為基礎的化療組中往往較高(mFOLFIRINOX組為22.8%，S-IROX組為27.6%，而GnP組為5.2%);3級或以上腹瀉同樣是在以奧沙利鉑為基礎的化療組中較高，GnP組為1.1%，而mFOLFIRINOX組為8.8%，S-IROX組為23.0%。這可能是由于氟尿嘧啶類藥物和伊立替康的影響，估計在臨床試驗中難以控制。

綜上所述，考慮到本研究的結果，GnP療法是治療轉移性胰腺癌的首選一線療法。但同時也應考慮NAPOLI 3 試驗中報道的脂質體伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸+奧利鉑(NALIRIFOX)聯合療法，因為事實證明NALIRIFOX在OS方面優于GnP，但腹瀉和惡心，嘔吐等胃腸道毒性反應的發生率較高。NALIRIFOX療法今后有望在日本得到發展，但它是否適合在日本實際臨床使用則備受關注。此外，由于在一些胰腺癌中發現了BRCA基因突變，預計今后也將針對這一靶點進行解析。