2023年歐洲腫瘤內科學會年會(ESMO)在西班牙馬德里舉行。ESMO是歐洲乃至全球最負盛名和最具影響力的腫瘤學會議之一。來自155個國家的33,000多名臨床醫生和研究人員展示了2,600多項研究成果。其中包括許多非常重要的3期試驗的結果，以及可能影響未來臨床實踐的眾多值得關注的問題。

日本國立癌癥研究中心腫瘤內科的專家從以下兩個方面為大家分享了乳腺癌領域的最新成果。

1)圍手術期乳腺癌

2)轉移/復發性乳腺癌

先說說“圍手術期的乳腺癌”。

激素受體陽性(HR+)HER2 陰性(HER2-)乳腺癌

大會報告了兩項關于需要新輔助治療的HR+/HER2-乳腺癌圍手術期使用免疫檢查點抑制劑的隨機對照III期試驗結果。兩項試驗均表明：新輔助化療與免疫檢查點抑制劑聯合使用時，主要終點即病理完全緩解率得到改善。

●試驗CheckMate 7FL (NCT04109066，LBA20)

該項研究納入新診斷的ER+/HER2-(分期T1c-2、N1-2、T3-4、N0-2、GRADE2)[且ER 1-10%] 或GRADE3[且ER ≥ 1%]的早期乳腺癌患者521例入組。入組患者以1：1的比例被隨機分配接受抗PD-1抗體納武單抗組或安慰劑組。

在新輔助化療階段，患者接受納武單抗或安慰劑聯合紫杉醇治療，然后接受納武單抗或安慰劑聯合AC(蒽環類藥物聯合環磷酰胺)治療。納武單抗的給藥劑量為每3周360 mg 或每2周240 mg。手術后，兩組患者均接受了研究者選擇的內分泌治療。納武單抗組每4周接受480mg納武單抗，持續7個周期作為術后治療。最終，納武單抗組89%的患者和安慰劑組91%的患者接受了手術。

試驗結果顯示：納武單抗組的pCR率(病理完全緩解率)為24.5%，安慰劑組為13.8%(OR：2.05，95% CI：1.29~3.27，p=0.0021)，具有統計學意義的顯著改善。特別是，SP142中PD-L1陽性(IC ≥ 1)患者的pCR率為納武單抗組的44.3%和安慰劑組的20.2%(OR：3.11，95% CI：1.58~6.11)，相差24.1%。

即：與單純新輔助化療RCB 0~1級相比，納武利尤單抗聯合新輔助化療顯著改善了ER+/HER2-早期乳腺癌患者的pCR率。

●試驗KEYNOTE-756(NCT03725059，LBA21)

本研究納入了1,278名新診斷為ER+/HER2-(分期T1c-2、N1-2或T3-4、N0-2，3級)的早期乳腺癌患者，并隨機分配接受抗PD-1抗體帕博利珠單抗或安慰劑。在新輔助化療階段，患者接受帕博利珠單抗或安慰劑聯合紫杉醇治療，然后接受帕博利珠單抗或安慰劑聯合AC(蒽環類藥物聯合環磷酰胺)或 EC(阿霉素和環磷酰胺)治療。在完成手術后，患者每3周接受一次帕博利珠單抗200 mg 或安慰劑，持續6個月，再接受最長10年的內分泌治療后，有條件者接受放療。

該研究的兩個主要終點是ITT人群最終手術時的pCR(病理完全緩解率)率和無事件生存率(EFS)。pCR定義為ypT0 ypN0和ypT0/Tis。

帕博利珠單抗組的pCR率為24.3%，安慰劑組為15.6%，顯示出統計學意義上的顯著改善(估計差異：8.5%，[95% CI：4.2 ~12.8]，p = 0.00005)。特別是，約占總患者數75%的22C3 PD-L1 陽性(CPS ≥ 1)患者的pCR率差異為9.8%(95% CI：4.4~15.2)，而PD-L1陰性(CPS < 1)患者的pCR率差異為4.5%(95% CI：-0.4 ~10.1)，差距較大。

研究結論：帕博利珠單抗聯合新輔助化療可顯著提高早期高危ER+/HER2-乳腺癌患者pCR率。

上表總結了CheckMate 7FL 和KEYNOTE-756兩項試驗的結果。兩項試驗均顯示：新輔助化療在聯合抗PD-1抗體后，pCR率提高了約24%，但仍然需要長期隨訪，以確認是否真實改善EFS和OS。

特別是，在HR+乳腺癌中，pCR不是Luminal A 型(分子生物學分類)的有利預后因素，而是Luminal B 型的預后因素，這表明pCR的預后意義可能因內在因素而異。因此，根據兩項試驗中由Grade和免疫組化篩選出的Luminal B-like，可以確定pCR在本次臨床試驗的目標人群中是否仍然是一個良好的預后因素，問題是它在長期預后中的意義目前尚未明確。

即使是在評估將聯用pembrolizumab(帕博利珠單抗)作為三陰性乳腺癌圍手術期治療藥物的KEYNOTE-522試驗中，FDA也沒有僅憑pCR的改善就批準pembrolizumab，CheckMate 7FL 和KEYNOTE-756試驗的結果不太可能會使ER+乳腺癌患者獲得批準，因為FDA在批準前獲得了EFS結果(pembrolizumab組5年的最新EFS為81.3%，安慰劑組為72.3%，HR：0.63 [95% CI：0.49-0.81])。

另一個問題是術后內分泌治療。根據monarchE的試驗結果，在高危病例中，術后可使用阿貝西利后聯合內分泌治療。本次ESMO報告的第三次中期OS分析中，5年時阿貝西利組的IDFS(無浸潤性腫瘤復發生存率)為 83.6%，安慰劑組為76.0%，(HR：0.680，95% CI：0.599 ~0.772)，在長期的隨訪跟蹤后，阿貝西利并未顯現出更好的效果。

另一方面，納武單抗、阿貝西利和內分泌治療聯合治療轉移性和復發性乳腺癌(WJOG11418B NEWFLAME試驗 )，以及納武單抗、帕博西尼(palbociclib)和阿那曲唑(Anastrozole)聯合治療作為術前治療(CheckMate 7A8試驗)都會導致超過30%的患者出現3級以上肝功能障礙，導致治療中止。未來免疫檢查點抑制劑、CDK4/6抑制劑和內分泌治療聯合療法的安全性可能值得懷疑。這是一個值得關注的問題。

三陰性乳腺癌NeoTRIP試驗(NCT002620280、LBA19)

NeoTRIP試驗將TNBC患者隨機分配接受8個周期的白蛋白紫杉醇+卡鉑(化療組)和白蛋白紫杉醇+卡鉑+ atezolizumab(阿特珠單抗組)。

主要終點是EFS(無事件生存期)，次要終點是pCR率(病理完全緩解率);之前僅報告了pCR率。在ITT分析中，與未使用atezolizumab(阿特珠單抗)的患者(44.4%;OR：1.18，95% CI：0.74~1.89，p = 0.48)相比，使用atezolizumab(阿特珠單抗)后的 pCR率(48.6%)有統計學上的顯著顯著改善。在多變量分析中，PD-L1表達的存在與否是影響pCR率最大的因素(OR：2.08)。

中位隨訪54個月后，本次公布的EFS率，不含atezolizumab(阿特珠單抗)的單純化療組為74.9%，而阿特珠單抗組為70.6%(HR：1.076，95% CI： 0.670 ~1.731)。因此，主要終點EFS也沒有顯示出統計學上的顯著差異。

使用atezolizumab(阿特珠單抗)作為術前抗癌藥物的IMpassion 031試驗顯示pCR有所改善，但病例數導致無法評估DFS和OS，并且ESMO BC2023上的報告沒有顯示出明顯的差異。另一方面，KEYNOTE-522的結果恰恰相反，因為添加pembrolizumab(帕博利珠單抗)改善了pCR和EFS。

如上所述。NeoTRIP試驗與KEYNOTE-522試驗的不同之處在于，術后治療中沒有使用免疫檢查點抑制劑，并且蒽環類藥物沒有與免疫檢查點抑制劑聯合作為術前抗癌治療，可能是使用了不同的免疫檢查點抑制劑，但尚不清楚這些因素在多大程度上發揮了作用。