2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)(ESMO)在西班牙馬德里舉行。ESMO是歐洲乃至全球最負(fù)盛名和最具影響力的腫瘤學(xué)會(huì)議之一。來自155個(gè)國(guó)家的33,000多名臨床醫(yī)生和研究人員展示了2,600多項(xiàng)研究成果。其中包括許多非常重要的3期試驗(yàn)的結(jié)果，以及可能影響未來臨床實(shí)踐的眾多值得關(guān)注的問題。

日本國(guó)立癌癥研究中心腫瘤內(nèi)科的專家從以下兩個(gè)方面為大家分享了乳腺癌領(lǐng)域的最新成果。

1)圍手術(shù)期乳腺癌

2)轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)性乳腺癌

先說說“圍手術(shù)期的乳腺癌”。

激素受體陽性(HR+)HER2 陰性(HER2-)乳腺癌

大會(huì)報(bào)告了兩項(xiàng)關(guān)于需要新輔助治療的HR+/HER2-乳腺癌圍手術(shù)期使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的隨機(jī)對(duì)照III期試驗(yàn)結(jié)果。兩項(xiàng)試驗(yàn)均表明：新輔助化療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，主要終點(diǎn)即病理完全緩解率得到改善。

●試驗(yàn)CheckMate 7FL (NCT04109066，LBA20)

該項(xiàng)研究納入新診斷的ER+/HER2-(分期T1c-2、N1-2、T3-4、N0-2、GRADE2)[且ER 1-10%] 或GRADE3[且ER ≥ 1%]的早期乳腺癌患者521例入組。入組患者以1：1的比例被隨機(jī)分配接受抗PD-1抗體納武單抗組或安慰劑組。

在新輔助化療階段，患者接受納武單抗或安慰劑聯(lián)合紫杉醇治療，然后接受納武單抗或安慰劑聯(lián)合AC(蒽環(huán)類藥物聯(lián)合環(huán)磷酰胺)治療。納武單抗的給藥劑量為每3周360 mg 或每2周240 mg。手術(shù)后，兩組患者均接受了研究者選擇的內(nèi)分泌治療。納武單抗組每4周接受480mg納武單抗，持續(xù)7個(gè)周期作為術(shù)后治療。最終，納武單抗組89%的患者和安慰劑組91%的患者接受了手術(shù)。

試驗(yàn)結(jié)果顯示：納武單抗組的pCR率(病理完全緩解率)為24.5%，安慰劑組為13.8%(OR：2.05，95% CI：1.29~3.27，p=0.0021)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。特別是，SP142中PD-L1陽性(IC ≥ 1)患者的pCR率為納武單抗組的44.3%和安慰劑組的20.2%(OR：3.11，95% CI：1.58~6.11)，相差24.1%。

即：與單純新輔助化療RCB 0~1級(jí)相比，納武利尤單抗聯(lián)合新輔助化療顯著改善了ER+/HER2-早期乳腺癌患者的pCR率。

●試驗(yàn)KEYNOTE-756(NCT03725059，LBA21)

本研究納入了1,278名新診斷為ER+/HER2-(分期T1c-2、N1-2或T3-4、N0-2，3級(jí))的早期乳腺癌患者，并隨機(jī)分配接受抗PD-1抗體帕博利珠單抗或安慰劑。在新輔助化療階段，患者接受帕博利珠單抗或安慰劑聯(lián)合紫杉醇治療，然后接受帕博利珠單抗或安慰劑聯(lián)合AC(蒽環(huán)類藥物聯(lián)合環(huán)磷酰胺)或 EC(阿霉素和環(huán)磷酰胺)治療。在完成手術(shù)后，患者每3周接受一次帕博利珠單抗200 mg 或安慰劑，持續(xù)6個(gè)月，再接受最長(zhǎng)10年的內(nèi)分泌治療后，有條件者接受放療。

該研究的兩個(gè)主要終點(diǎn)是ITT人群最終手術(shù)時(shí)的pCR(病理完全緩解率)率和無事件生存率(EFS)。pCR定義為ypT0 ypN0和ypT0/Tis。

帕博利珠單抗組的pCR率為24.3%，安慰劑組為15.6%，顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著改善(估計(jì)差異：8.5%，[95% CI：4.2 ~12.8]，p = 0.00005)。特別是，約占總患者數(shù)75%的22C3 PD-L1 陽性(CPS ≥ 1)患者的pCR率差異為9.8%(95% CI：4.4~15.2)，而PD-L1陰性(CPS < 1)患者的pCR率差異為4.5%(95% CI：-0.4 ~10.1)，差距較大。

研究結(jié)論：帕博利珠單抗聯(lián)合新輔助化療可顯著提高早期高危ER+/HER2-乳腺癌患者pCR率。

上表總結(jié)了CheckMate 7FL 和KEYNOTE-756兩項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果。兩項(xiàng)試驗(yàn)均顯示：新輔助化療在聯(lián)合抗PD-1抗體后，pCR率提高了約24%，但仍然需要長(zhǎng)期隨訪，以確認(rèn)是否真實(shí)改善EFS和OS。

特別是，在HR+乳腺癌中，pCR不是Luminal A 型(分子生物學(xué)分類)的有利預(yù)后因素，而是Luminal B 型的預(yù)后因素，這表明pCR的預(yù)后意義可能因內(nèi)在因素而異。因此，根據(jù)兩項(xiàng)試驗(yàn)中由Grade和免疫組化篩選出的Luminal B-like，可以確定pCR在本次臨床試驗(yàn)的目標(biāo)人群中是否仍然是一個(gè)良好的預(yù)后因素，問題是它在長(zhǎng)期預(yù)后中的意義目前尚未明確。

即使是在評(píng)估將聯(lián)用pembrolizumab(帕博利珠單抗)作為三陰性乳腺癌圍手術(shù)期治療藥物的KEYNOTE-522試驗(yàn)中，F(xiàn)DA也沒有僅憑pCR的改善就批準(zhǔn)pembrolizumab，CheckMate 7FL 和KEYNOTE-756試驗(yàn)的結(jié)果不太可能會(huì)使ER+乳腺癌患者獲得批準(zhǔn)，因?yàn)镕DA在批準(zhǔn)前獲得了EFS結(jié)果(pembrolizumab組5年的最新EFS為81.3%，安慰劑組為72.3%，HR：0.63 [95% CI：0.49-0.81])。

另一個(gè)問題是術(shù)后內(nèi)分泌治療。根據(jù)monarchE的試驗(yàn)結(jié)果，在高危病例中，術(shù)后可使用阿貝西利后聯(lián)合內(nèi)分泌治療。本次ESMO報(bào)告的第三次中期OS分析中，5年時(shí)阿貝西利組的IDFS(無浸潤(rùn)性腫瘤復(fù)發(fā)生存率)為 83.6%，安慰劑組為76.0%，(HR：0.680，95% CI：0.599 ~0.772)，在長(zhǎng)期的隨訪跟蹤后，阿貝西利并未顯現(xiàn)出更好的效果。

另一方面，納武單抗、阿貝西利和內(nèi)分泌治療聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)性乳腺癌(WJOG11418B NEWFLAME試驗(yàn) )，以及納武單抗、帕博西尼(palbociclib)和阿那曲唑(Anastrozole)聯(lián)合治療作為術(shù)前治療(CheckMate 7A8試驗(yàn))都會(huì)導(dǎo)致超過30%的患者出現(xiàn)3級(jí)以上肝功能障礙，導(dǎo)致治療中止。未來免疫檢查點(diǎn)抑制劑、CDK4/6抑制劑和內(nèi)分泌治療聯(lián)合療法的安全性可能值得懷疑。這是一個(gè)值得關(guān)注的問題。

三陰性乳腺癌NeoTRIP試驗(yàn)(NCT002620280、LBA19)

NeoTRIP試驗(yàn)將TNBC患者隨機(jī)分配接受8個(gè)周期的白蛋白紫杉醇+卡鉑(化療組)和白蛋白紫杉醇+卡鉑+ atezolizumab(阿特珠單抗組)。

主要終點(diǎn)是EFS(無事件生存期)，次要終點(diǎn)是pCR率(病理完全緩解率);之前僅報(bào)告了pCR率。在ITT分析中，與未使用atezolizumab(阿特珠單抗)的患者(44.4%;OR：1.18，95% CI：0.74~1.89，p = 0.48)相比，使用atezolizumab(阿特珠單抗)后的 pCR率(48.6%)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著顯著改善。在多變量分析中，PD-L1表達(dá)的存在與否是影響pCR率最大的因素(OR：2.08)。

中位隨訪54個(gè)月后，本次公布的EFS率，不含atezolizumab(阿特珠單抗)的單純化療組為74.9%，而阿特珠單抗組為70.6%(HR：1.076，95% CI： 0.670 ~1.731)。因此，主要終點(diǎn)EFS也沒有顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。

使用atezolizumab(阿特珠單抗)作為術(shù)前抗癌藥物的IMpassion 031試驗(yàn)顯示pCR有所改善，但病例數(shù)導(dǎo)致無法評(píng)估DFS和OS，并且ESMO BC2023上的報(bào)告沒有顯示出明顯的差異。另一方面，KEYNOTE-522的結(jié)果恰恰相反，因?yàn)樘砑觩embrolizumab(帕博利珠單抗)改善了pCR和EFS。

如上所述。NeoTRIP試驗(yàn)與KEYNOTE-522試驗(yàn)的不同之處在于，術(shù)后治療中沒有使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，并且蒽環(huán)類藥物沒有與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合作為術(shù)前抗癌治療，可能是使用了不同的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，但尚不清楚這些因素在多大程度上發(fā)揮了作用。