前列腺癌治療新方向: 三藥組合

到目前為止，轉移性去勢敏感性前列腺癌(mCSPC)的主要治療方法是雄激素剝奪療法(ADT)，而去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)則是在ADT上疊加使用多西他賽或ARAT(新型雄激素受體軸靶向藥物 )藥物。近年來，ADT+多西他賽+ARAT三藥聯(lián)合治療的療效陸續(xù)被報道，前列腺癌的治療正在進入一個新的階段。

日本橫濱市立大學市民綜合醫(yī)療中心泌尿外科和腎移植科主任上村博司教授在第 61 屆日本癌癥治療學會(10月19-21日)上就 mCSPC 三藥聯(lián)合治療對前列腺的影響發(fā)表了演講。

國際指南的標準治療：雙藥或三藥聯(lián)合治療

針對mCSPC，ADT + 多西紫杉醇或 ARAT藥物(阿比特龍、阿帕魯胺、恩雜魯胺)雙藥聯(lián)合治療的療效已在國際隨機對照試驗(CHAARTED、STAMPEDE、LATITUDE、ENZAMET、ARCHES、TITAN)中得到證實。

三藥聯(lián)合療法的療效在PEACE-1(ADT+多西他賽+阿比特龍)和ARASENS試驗(ADT+多西他賽+達羅他胺)試驗中得到了證實。今年(2023年)2月，達羅他胺已被獲批用于mCSPC。

單用ADT、兩藥聯(lián)合治療、三藥聯(lián)合治療對mCSPC總生存期(OS)結果：

@單用ADT(CHAARTED試驗)：30~35個月

@雙藥聯(lián)合(PEACE-1試驗：ADT+多西他賽)：42個月

@三藥聯(lián)合(PEACE-1試驗：ADT+多西他賽+阿比特龍)：61 個月，并且仍在延長。

基于這些研究結果，美國泌尿外科協(xié)會(AUA)/美國放射腫瘤學會(ASTRO)/美國泌尿腫瘤學會(SUO)2020指南對mCSPC的治療進行了等級推薦，將ADT+阿比特龍/阿帕魯胺/恩雜魯胺/多西他賽的雙藥聯(lián)合治療推薦為A類證據(jù)。美國國家癌癥網(wǎng)絡(NCCN)2023指南則推薦ADT+阿比特龍/阿帕魯胺/恩雜魯胺兩藥聯(lián)合療法和ADT+多西他賽+阿比特龍/達羅魯胺三藥聯(lián)合療法為1類證據(jù)。

三藥聯(lián)合治療顯著延長高危組的OS

由于三藥聯(lián)合治療的隨機對照試驗有限，國內外指南尚未提及適應癥?；贏RASENS試驗(ADT+多西他賽中添加達羅他胺對mCSPC的療效)中腫瘤負荷和風險亞組的分析結果，高腫瘤負荷被定義為：內臟轉移和/或4處以上骨轉移(椎體或骨盆1處以上)。高風險被定義為①Gleason評分>8，②3處以上骨病變，③內臟轉移中符合其中任意2條。

研究結果顯示，與安慰劑組(ADT + 多西他賽)相比，添加達羅他胺組的高腫瘤負荷患者的 OS 顯著延長 [HR：0.69，95% CI ：0.57~0.82]。而在腫瘤負荷低的病例中，兩組之間沒有明顯差異[HR：0.68、95% CI ：0.41~1.13)。無論是在高風險還是低風險患者中，達羅他胺添加組的 OS 均顯著延長(分別為 0.71、0.58-0.86 和 0.62、0.42-0.90;圖 1 )。

圖1. 高危和低危病例的OS

(J Clin Oncol 2023; 41: 3595-3607)

臟器轉移、高齡(65-74 歲)和種族(亞洲)被證實并不影響高腫瘤負荷患者的 OS ，不良事件兩組相似(J Clin Oncol 2023;41：3595-3607)。

三藥聯(lián)合治療的療效證明前列腺癌的腫瘤內異質性

前列腺癌由具有不同特性的癌細胞組成，這種腫瘤內異質性被認為與 ADT 治療后向CRPC進展有關。“三聯(lián)療法是針對在早期階段對每種藥物都敏感的細胞的方法，臨床試驗已經(jīng)證明 mCSPC 存在腫瘤內異質性。”

在此基礎上，上村教授討論了mCSPC的治療策略：根據(jù)以往的研究成果，進展為CRPC的時間越短，OS就越短(圖2 )，并且CRPC進展后的OS與CRPC持續(xù)的時間無關。因此得出結論：想要延長 OS，重點是要延長進展為 CRPC 前的時間。

圖 2. CRPC 進展之前各時期的 OS

(Anticancer Res 2019; 39: 1391)

mCRPC的一線治療選擇范圍變小

mCSPC的三藥聯(lián)合治療可能影響一線治療選擇。日本泌尿外科協(xié)會的《2023 年前列腺癌治療指南》建議低危患者采用 ADT + 阿帕魯胺/恩雜魯胺/達羅他胺 + 多西他賽作為 mCSPC 的前期治療，而高?；颊邉t可選擇在這些治療上添加阿比特龍。而對于已經(jīng)接受前期治療的 mCRPC，未使用的 ARAT藥物或多西他賽被列為一線治療，這表明藥物選擇可能變少。

另一方面，由于缺乏證據(jù)，ADT+多西他賽+達羅他胺三聯(lián)療法后 mCRPC 的治療方案尚未確立。為此，上村博士解釋道，“前期治療藥物不同，治療后的腫瘤生物學特征也有所不同，因此mCRPC的一線治療應根據(jù)治療史來選擇。”

三藥聯(lián)合治療的適用性仍存在分歧

在去年的晚期前列腺癌國際共識會議(APCCC 2022)上，對于需要化療的mCSPC，55%的受訪者僅對高腫瘤負荷病例推薦ADT+多西他賽+阿比特龍三聯(lián)療法，4%的受訪者推薦三聯(lián)療法而無關腫瘤負荷，41%的受訪者未投票(未達成共識)。

對于高腫瘤負荷 mCSPC，49% 的人推薦 ADT + ARAT，11% 的人推薦 ADT + 多西他賽，40% 的人推薦 ADT + 多西他賽 + ARAT(未達成共識;沒有對單獨使用 ADT 進行投票。Eur Urol 2023; 83: 267-293)。

基于上述情況，上村博士表示：“在mCSPC的治療中引入三藥聯(lián)合治療后延長了OS，但符合三藥聯(lián)合治療的條件仍然存在爭議。而且三藥聯(lián)合治療可能會縮小mCRPC的治療選擇范圍，未來有必要制定個體化治療。”