美國科學(xué)家的最新發(fā)現(xiàn)，讓我們意識(shí)到之前對免疫治療的認(rèn)識(shí)可能想的太簡單了。

一直以來，大家認(rèn)為只要使用PD-1抑制劑阻止腫瘤細(xì)胞欺騙免疫細(xì)胞就可以大大提高消滅腫瘤的能力。然而，最近麻省總醫(yī)院的Mikael Pittet博士的研究團(tuán)隊(duì)在著名學(xué)術(shù)期刊Immunity上發(fā)表的研究成果，刷新了我們對PD-1抗體起作用的認(rèn)知。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PD-1抗體結(jié)合到T細(xì)胞的PD-1受體上后，T細(xì)胞并沒有立即獲得抗癌能力;只有另一種免疫細(xì)胞，也就是樹突狀細(xì)胞發(fā)放“指令”之后，殺傷性T細(xì)胞才能發(fā)揮抗腫瘤的作用。而殺傷性T細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞之間需要通過干擾素-γ(IFN-γ)和白細(xì)胞介素12(IL-12)進(jìn)行信息交流，這之間涉及到一系列信號(hào)通路的激活。

*左邊為以前的認(rèn)知，右邊為本次的新發(fā)現(xiàn)

科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了增強(qiáng)PD-1抗體抗癌效果的聯(lián)合治療方法，而且這種聯(lián)合治療能使小鼠保持對腫瘤的免疫記憶，防止腫瘤復(fù)發(fā)!

這個(gè)發(fā)現(xiàn)表明，免疫治療不是“兵來將擋，水來土掩”這種簡單的局部攻防戰(zhàn)，在PD-1和PD-L1這條線背后，隱藏著一條更長的戰(zhàn)線，一個(gè)更加廣闊的戰(zhàn)場。

Pittet博士團(tuán)隊(duì)的這個(gè)發(fā)現(xiàn)，也屬偶然。之前的研究表明，在腫瘤內(nèi)部的各種細(xì)胞因子，包括IFN-γ、IL-12很活躍，并且在免疫作用中扮演著重要角色。但是人們對它們在腫瘤免疫中發(fā)揮的作用一直不是很清楚。

Pittet博士團(tuán)隊(duì)將 IFN-γ和IL-12打上熒光標(biāo)簽，然后用一種單細(xì)胞活體成像的技術(shù)追蹤這兩個(gè)因子在腫瘤內(nèi)的活動(dòng)情況，其中腫瘤也用熒光進(jìn)行了標(biāo)記。

活體成像結(jié)果顯示，在小鼠接受了PD-1抗體注射一天后，腫瘤中表達(dá)IFN-γ的細(xì)胞數(shù)量增加了6倍，其中最多的就是具有腫瘤殺傷功能的殺傷性T 細(xì)胞。與此同時(shí)，表達(dá)IL-12的細(xì)胞數(shù)量增加了12倍，而這些細(xì)胞在形態(tài)上很像樹突狀細(xì)胞，并且顯示其具有運(yùn)動(dòng)能力。隨后，研究人員對腫瘤中的細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞測序，證實(shí)樹突狀細(xì)胞確實(shí)表達(dá)了大量的IL-12。

當(dāng)他們將小鼠的樹突狀細(xì)胞消除后，再用PD-1抗體進(jìn)行治療時(shí)，發(fā)現(xiàn)小鼠對腫瘤不再有免疫反應(yīng)。而當(dāng)用IL-12抗體中和掉IL-12時(shí)，PD-1抗體同樣不再起作用。

這說明，只有當(dāng)樹突狀細(xì)胞表達(dá)IL-12時(shí)，免疫治療才會(huì)發(fā)揮作用。也就是說，樹突狀細(xì)胞通過表達(dá)IL-12賦予了殺傷性T細(xì)胞抗腫瘤活性。

那原本置身事外的樹突狀細(xì)胞是如何發(fā)揮作用的呢?研究人員將腫瘤中的殺傷性T細(xì)胞消除后，發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞表達(dá)IL-12也被抑制了，這表明樹突狀細(xì)胞應(yīng)該是接到了殺傷性T細(xì)胞的訊號(hào)，才開始行動(dòng)。

聯(lián)系到殺傷性T細(xì)胞會(huì)表達(dá)大量的IFN-γ，科學(xué)家推測IFN-γ可能就是這個(gè)發(fā)出訊號(hào)的信使。果不其然，將IFN-γ阻斷后，IL-12的表達(dá)也大幅削弱，這表明樹突狀細(xì)胞可能是通過感應(yīng)IFN-γ，進(jìn)而啟動(dòng)IL-12表達(dá)的。

研究人員用IL-12刺激殺傷性T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)殺傷性T細(xì)胞能夠生產(chǎn)更多的IFN-γ。這說明，殺傷性T細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞，IFN-γ與IL-12之間形成了一個(gè)相互促進(jìn)的正向循環(huán)。此外，IFN-γ還能激活另一種CD28細(xì)胞，使CD28細(xì)胞拯救耗竭的殺傷性T細(xì)胞。

實(shí)際上，IL-12的主要作用在于能激活殺傷性T細(xì)胞很多功能基因的表達(dá)。

研究人員從黑色素瘤病人身上提取了免疫治療前后的腫瘤組織，然后將IL-12編碼基因轉(zhuǎn)入腫瘤組織中。檢測發(fā)現(xiàn)，隨著IL-12的表達(dá)，腫瘤組織中細(xì)胞溶解基因的表達(dá)也被激活了，表明發(fā)生了腫瘤免疫反應(yīng)。

而將腫瘤組織中浸潤的殺傷性T細(xì)胞分離出來，用IL-12去刺激，發(fā)現(xiàn)殺傷性T細(xì)胞具備了抗腫瘤活性，直接證明了IL-12能激活殺傷性T細(xì)胞。

通過這些實(shí)驗(yàn)，科學(xué)家證明使用PD-1抗體進(jìn)行治療后，需要樹突狀細(xì)胞通過表達(dá)IL-12“授權(quán)”，殺傷性T細(xì)胞才能發(fā)揮抗腫瘤功能。

要是樹突狀細(xì)胞不“授權(quán)”或者“授權(quán)”受到干擾怎么辦?這或許是免疫治療無法在某些腫瘤中發(fā)揮作用的原因。

反過來想，我們是否可以人工增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的這種“授權(quán)”能力，增強(qiáng)免疫治療的效果呢?這需要我們知道樹突狀細(xì)胞生產(chǎn)IL-12是受到哪些因素的影響。

通過測序發(fā)現(xiàn)浸潤到腫瘤組織中的樹突狀細(xì)胞生產(chǎn)IL-12時(shí)，是受到NF-κB通路調(diào)控的。而且，研究人員證明可以通過藥物激活NF-κB信號(hào)通路，進(jìn)而能增加IL-12的表達(dá)。

隨后，他們在小鼠腫瘤模型中證明，在用PD-1抗體進(jìn)行免疫治療的同時(shí)，激活NF-kB信號(hào)通路進(jìn)行聯(lián)合治療，可以顯著提高免疫治療的效果。

這是科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞在免疫治療中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，殺傷性T細(xì)胞的抗腫瘤活性需要由樹突狀細(xì)胞啟動(dòng)。這也提醒科學(xué)家，免疫治療背后存在著復(fù)雜的作用機(jī)制，需要更加深入地探索。

文章轉(zhuǎn)載自《奇點(diǎn)網(wǎng)》