新型CAR-T細胞療法成功攻擊膠質瘤，80%的小鼠腫瘤消失

膠質母細胞瘤是最常見的大腦惡性腫瘤，這種腦瘤侵略性極強，會迅速惡化，確診后留給患者的時間平均只有15個月左右，5年生存率低于10%，而常規(guī)的手術、放療和化療，目前對膠質母細胞瘤的治療效果十分有限。

免疫療法以及細胞療法技術問世，讓科學家們有了更有力的抗擊惡性腫瘤的武器。例如嵌合抗原受體(CAR)T細胞，這是一種經過基因工程改造的免疫細胞，表面帶有特制的抗體，能夠識別癌細胞。已獲FDA批準的兩款CAR-T細胞療法(諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta)，就是針對癌細胞表面抗原CD19進行結合，用于治療血液腫瘤。

膠質母細胞瘤的細胞表面，也有特殊的受體分子可以作為識別抗原。例如突變形式的表皮生長因子受體EGFRvIII，這些“致癌受體”介導了異常的生長因子信號通路，驅動癌細胞不受控制地瘋長。從理論上說，可以讓CAR-T細胞去識別EGFRvIII，對膠質母細胞瘤發(fā)起攻擊。

來自美國麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院的研究人員構建出的一種新方法可能讓免疫療法再次變得對腦瘤有效，而且這也有助于利用它治療其他類型的實體瘤。相關研究結果于2019年7月22日在線發(fā)表在NatureBiotechnology期刊上，論文標題為“CAR-Tcells secreting BiTEs circumvent antigen escape without detectabletoxicity”。

(圖片來自CC0Public Domain)

這種稱為嵌合抗原受體T細胞療法(CAR-T)的免疫療法涉及收集患者體內具有免疫攻擊性的T細胞，并對它們進行基因修飾，使得它們能夠識別腫瘤表面上的特定靶標(抗原)，然后將它們灌注回相同患者體內。

目前已經有兩種CAR-T細胞產品已被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴細胞白血病，這兩種癌癥分別代表著是淋巴系統(tǒng)癌癥和血液癌癥。

麻省總醫(yī)院細胞免疫治療主任、哈佛醫(yī)學院醫(yī)學助理教授MarcelaV.Maus博士解釋道，常規(guī)抗癌藥很難治療諸如膠質母細胞瘤之類的實體瘤，這是因為大多數藥物分子都太大而無法穿過血腦屏障，而且免疫療法在這方面也存在問題。

Maus說道，“我們之前制造出治療膠質母細胞瘤的CAR-T細胞，膠質母細胞瘤面臨的挑戰(zhàn)之一就是并非所有的腫瘤細胞都能表達T細胞能夠靶向的靶標。”

它們的靶標是表皮生長因子受體變體III(EGFRvIII)，這是一種突變的致癌蛋白，存在于許多但并非所有膠質母細胞瘤的表面。

為了提高CAR-T細胞的療效，研究人員決定靶向第二種抗原--天然存在的EGFR。但是鑒于EGFR存在于體內許多細胞中，因此靶向這種蛋白的藥物可引起嚴重的副作用。為了克服這種毒性問題，他們構建出一種可被遞送到大腦底部的腦脊液中的CAR-T細胞。當進入大腦中時，這種CAR-T細胞隨后分泌第二種類型的免疫治療分子，稱為雙特異性T細胞銜接蛋白(bi-specificT-cell engager,BiTE)。BiTE是將細胞殺傷性的T細胞引導至特定靶標的抗體，這有點類似于所謂的“智能炸彈”上的自動引導裝置。

研究團隊在膠質母細胞瘤小鼠模型中檢驗了這種新CAR-T細胞的治療潛力。

他們在免疫缺陷型小鼠的腦中植入了人腦膠質瘤細胞，然后把分泌BiTE的CAR-T細胞注入小鼠體內，同時靶向表達EGFRvIII和EGFR的腫瘤細胞。經過3周時間，80%的小鼠體內已經看不到腫瘤。

BiTE比抗體類藥物小，如果進行靜脈注射的話，BiTE仍然太大而無法穿過血腦屏障，因此研究團隊構建出的分泌BiTE的CAR-T構建體能夠通過靶向第二種抗原產生局部腫瘤效應，這是一種克服這種腫瘤異質性并且能夠一次性靶向兩種物質的方法。但是，鑒于它是在血腦屏障的另一側少量產生的，它不會對其他器官造成毒性。而且當在人膠質母細胞瘤模型中進行測試時，他們發(fā)現這些經過基因改進的分泌BiTE的CAR-T細胞消除了大約80%的腫瘤。

參考資料：

1.BryanD. Choi et al. CAR-Tcells secreting BiTEs circumvent antigen escape without detectabletoxicity. Nature Biotechnology, 2019,doi:10.1038/s41587-019-0192-1.

2.Immune therapy takes a'BiTE' out of braincancer

https://medicalxpress.com/news/2019-07-immune-therapy-brain-cancer.html