新型“化學(xué)免疫療法”治療腦腫瘤有顯著療效

在8月4日由川崎市產(chǎn)業(yè)促進(jìn)基金會納米醫(yī)學(xué)創(chuàng)新中心(iCONM)舉行的在線新聞發(fā)布會上，該中心的高級研究員喜納宏昭(Kiroaki Kino)說，我們使用了“化學(xué)免疫療法”， 為預(yù)后較差的腦腫瘤小鼠使用了裝有抗癌藥物表柔比星的聚合物膠束和免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)。這種方法的有效性得到了證實(shí)。

通過使用“聚合物膠束”有效地將藥物遞送至傳統(tǒng)技術(shù)難以達(dá)到的腦腫瘤，可觀察到遞送到大腦中的表柔比星的量是傳統(tǒng)遞送方式的165倍，并且與ICI結(jié)合后可延長生存期。許多病變明顯消退，甚至消失。研究結(jié)果發(fā)表在美國化學(xué)會(ACS)出版的ACS Nano上。

治療抵抗性PTEN基因突變腦腫瘤

GBM是腦膠質(zhì)瘤中惡性程度最高的4級病狀。根據(jù)國家癌癥中心的數(shù)據(jù)，GBM的5年生存率極低，僅為16%。神經(jīng)膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是在可能的情況下手術(shù)切除腫瘤，然后在病理診斷后再進(jìn)行放療和替莫唑胺化療。

但是，即使采用這種治療方法，壽命也只能延長幾個(gè)月，并且在過去30年中，5年生存率沒有太大改善。特別是具有PTEN基因(一種抑癌基因)突變的患者通常對治療有抗性，并且迫切需要新的治療方法。

已知PTEN基因的突變在子宮內(nèi)膜癌和GBM中經(jīng)常發(fā)生，并且在近40%的GBM患者中發(fā)現(xiàn)。PTEN基因的突變會導(dǎo)致PD-L1的過表達(dá)和對ICI治療的耐藥性。除了GBM以外，PTEN中的突變還存在于黑色素瘤，腎癌，膀胱癌等中。

根據(jù)喜納宏昭教授等人的研究，在PTEN基因正常的GBM小鼠模型中，通過施用ICI，有40%的患者存活了70天或更長時(shí)間(在磷酸鹽緩沖液治療的對照組中，所有患者在1個(gè)月內(nèi)死亡)。在PTEN基因缺陷模型中，即使使用了ICI，所有患者均在一個(gè)月內(nèi)死亡，這證實(shí)了他們對治療有抵抗力。

新療法“化學(xué)免疫療法”

在許多癌癥中，PD-L1在癌癥組織中表達(dá)，并且已知當(dāng)PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1受體結(jié)合時(shí)，T細(xì)胞對癌細(xì)胞的侵略性就會喪失。而ICI抑制PD-L1和PD-1之間的結(jié)合并發(fā)揮抗腫瘤作用。另一方面，諸如表柔比星之類的抗癌藥物以與正常細(xì)胞凋亡相比容易引發(fā)免疫反應(yīng)的形式殺死癌細(xì)胞(免疫誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡)。

研究人員將表柔比星有效地遞送至GBM腫瘤組織，以局部誘導(dǎo)免疫細(xì)胞誘導(dǎo)的死亡，同時(shí)，當(dāng)與ICI組合使用時(shí)，可活化對癌細(xì)胞具有強(qiáng)侵襲性的T細(xì)胞。預(yù)計(jì)ICI的作用將得到加強(qiáng)。驗(yàn)證了通過將ICI與包含表柔比星的納米膠束結(jié)合進(jìn)行化學(xué)免疫療法的功效。

使用小鼠模型進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，其中移植了具有正常PTEN基因的GBM細(xì)胞。通過調(diào)查存活70天以上的小鼠的百分比，在給予磷酸鹽緩沖液的對照組中，所有小鼠(在30天之內(nèi))死亡，抗PD-1抗體給予組40%，表柔比星給予組80%。另一方面，在抗PD-1抗體+表柔比星的組合組中，所有患者均存活，顯示出明顯延長的存活期。

另一方面，在移植有PTEN缺陷型GBM細(xì)胞的模型小鼠中，在相同劑量下未顯示出明顯的存活延長作用，因此增加了劑量，并檢查了表柔比星+ ICI聯(lián)合給藥的功效。結(jié)果，在磷酸鹽緩沖液治療的對照組中所有患者在30天內(nèi)死亡，在抗PD-1抗體給藥組中90%在30天內(nèi)死亡，而表柔比星給藥組中50%存活了40天或更長時(shí)間。另一方面，抗PD-1抗體+表柔比星組合組中，90%的患者存活了70天以上，顯示出顯著的壽命延長效果。

減少副作用，在腫瘤組織中增加165倍

單獨(dú)使用表柔比星會引起心臟毒性并損害免疫功能器官(如脾臟和胸腺)，但將其包含在聚合膠束中可降低其副作用。此外，與通常的表柔比星給藥相比，含有表柔比星的聚合物膠束在腫瘤組織中的蓄積增加了165倍。關(guān)于這種聚合物膠束，國外已經(jīng)在進(jìn)行針對軟組織肉瘤患者的人體臨床試驗(yàn)，并且有望在未來的早期階段將其引入臨床階段。