在日本女性中，乳腺癌的發(fā)病率位居首位。

※國家癌癥研究中心癌癥信息服務中心癌癥注冊/統(tǒng)計數(shù)據(jù)2019年預測值

對于與女性荷爾蒙密切相關的乳腺癌，使用他莫昔芬(激素療法之一)作為標準治療方法進行治療。但對于某些基因型患者(在日本人中很常見)，他莫昔芬的治療效果會好嗎?

由日本國立癌癥研究中心等機構組成的日本研究小組對這個長期存在的疑問進行了世界上第一個前瞻性研究，并報道了結果。以下，就這項與日本的乳腺癌治療密切相關的研究內(nèi)容和結果進行介紹。

目錄

· 女性荷爾蒙影響乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展

· 對受女性荷爾蒙影響的乳腺癌類型的有效激素療法

· 他莫昔芬是什么藥物?

· 他莫西芬在日本的療效可能較差?

· 日本在世界上首次發(fā)表前瞻性對照試驗的結果

女性荷爾蒙影響乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展

乳腺癌是在乳腺中形成的惡性腫瘤，大部分源于乳腺導管和小葉。乳腺導管是運送母乳的管道，小葉是生成母乳組織的組成部分。

乳腺癌通常被認為是“女性特有的癌癥”，但其實男性也存在乳腺癌。只不過男性乳腺癌極為罕見。

日本女性一生中罹患某種癌癥的可能性為48%(約1/2)，其中乳腺癌是影響女性的第一大癌癥，并且還在不斷增加。

※日本國家癌癥研究中心癌癥信息服務部最新癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)得出癌癥累積發(fā)病率風險的可能性(基于2015年國家估算)

乳腺癌的生成原因有很多，其中之一就是女性荷爾蒙之雌激素。

※女性荷爾蒙分兩大類，雌激素(卵泡激素)和孕激素(黃體激素)，尤其是雌激素調節(jié)妊娠和分娩的功能，維持骨骼密度，并平衡植物神經(jīng)。在維持女性身體健康方面起著重要作用。

雌激素是一種涉及懷孕和分娩的性激素，并在創(chuàng)建女性身體(如乳房發(fā)育)中發(fā)揮作用，但眾所周知，雌激素分泌的時間越長，患乳腺癌的風險就越高。

因此，月經(jīng)初潮早，絕經(jīng)晚，沒有生育經(jīng)驗，或初產(chǎn)年齡較晚，以及沒有母乳喂養(yǎng)等，都可能增加患乳腺癌的風險。

對受女性荷爾蒙影響的乳腺癌類型有效的激素療法

“激素療法(內(nèi)分泌療法)”用作在女性荷爾蒙(雌激素)影響下生長的乳腺癌的治療。

在這種類型的乳腺癌中，已知癌細胞中存在接受雌激素的受體，而這使它們更容易受到荷爾蒙的作用。因此，通過給予停止女性荷爾蒙分泌或阻止荷爾蒙作用于癌細胞的藥物來進行治療。

*該受體接受雌激素并且易受雌激素的作用，因此被稱為“激素受體陽性乳腺癌”。

由于絕經(jīng)前婦女的雌激素主要是從卵巢分泌的，因此使用抑制卵巢功能并阻止雌激素分泌的藥物。

另一方面，絕經(jīng)后，卵巢中的雌激素分泌減少，但是由于腎上腺分泌的雄激素會轉化成雌激素，此時則使用抑制轉化酶作用的藥物。

因此，在激素療法中，所用藥物取決于患者是絕經(jīng)前還是絕經(jīng)后。

激素受體陽性的患者約占所有乳腺癌患者的70%~80%，通過對目標患者進行激素治療，可以大大降低復發(fā)/轉移的風險，甚至可能明顯延長生成期。

【絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的主要激素治療藥】(摘自日本乳腺癌學會《乳腺癌治療指南》)

絕經(jīng)，是指年齡在60歲以上，或者45歲以上且過去一年無月經(jīng)，或者已經(jīng)摘除兩側卵巢。如果不確定是否已絕經(jīng)，可通過測量血液中的雌激素和促卵泡激素以判斷。

他莫昔芬是什么藥物?

在激素藥物中，他莫昔芬(商品名：Nolvadex)被歸類為抗雌激素藥物，是一種阻斷雌激素對乳腺癌細胞發(fā)揮作用的藥物。

以雌激素為營養(yǎng)物增殖的乳腺癌細胞具有作為雌激素攝入的“雌激素受體”。通過粘附于該受體，他莫昔芬可防止乳腺癌細胞與雌激素結合，并阻止生長信號的傳遞以抑制癌癥的生長。

由此可以預期它在絕經(jīng)前后都是有效的，并且廣泛用于激素受體陽性乳腺癌的治療。

關于治療效果，通過對20項臨床試驗的分析(患者總數(shù)：約10,000人)，比較了服用5年他莫昔芬的情況和不服用他莫昔芬的情況。結果顯示，手術后開始服用他莫昔芬5年可減少激素受體陽性乳腺癌的復發(fā)和死亡風險。

基于這些結果，日本乳腺癌協(xié)會的《乳腺癌治療指南》強烈建議使用他莫昔芬進行激素治療。

他莫西芬在日本的療效可能較差?

2020年3月，日本國家癌癥研究中心領導的研究小組宣布：他莫昔芬可作為乳腺癌的激素療法之一。該研究成果取得了舉世矚目。

當他莫昔芬施用于人體時，它不會直接作用于乳腺癌，而是會通過一種稱為CYP2D6的酶在人體肝臟中轉化為更有效的形式(甲氧磷和4-OH-他莫昔芬)。已知它對癌癥有影響。

由此表明，他莫昔芬對低活性CYP2D6的人療效可能較低。

實際上，該CYP2D6的活性存在種族和個體差異。據(jù)說在約70%的日本人中該活性遺傳性偏低，但他莫昔芬在日本用于治療許多患者。如果CYP2D6的活性程度影響治療效果的話，則是一個大問題。

根據(jù)日本國家癌癥研究中心的發(fā)布，2005年，美國的一個研究小組宣布了一項回顧性研究的結果，認為CYP2D6活性較低的人在使用他莫昔芬治療中療效較差。之后，來自世界各地的許多研究論文也發(fā)表了該內(nèi)容。

然而，由于這些研究論文中，正面和負面結果混雜，且缺乏??一致的科學基礎，因此該問題在這15年以來一直是乳腺癌治療的全球挑戰(zhàn)。

日本在世界首次發(fā)表前瞻性對照試驗結果

為了解決乳腺癌治療中的這一重要問題，日本國家癌癥研究中心，慶應義塾大學醫(yī)學院和物理化學研究所組成的研究小組進行了世界上第一個前瞻性隨機對照試驗。

研究內(nèi)容為2012年12月~2016年7月期間接受他莫昔芬治療的186例患者，這些患者均為激素受體陽性的轉移性/復發(fā)性乳腺癌(一線治療)患者。檢查了他們的CYP2D6基因，提取了136例CYP2D6酶代謝活性低的基因型患者。將他們隨機分為兩組，一組接受標準劑量20 mg，另一組接受40 mg，這是標準劑量的兩倍。以此評估6個月后治療效果是否有所不同。

186名激素受體陽性

轉移/復發(fā)性乳腺癌患者(一線治療)

通過基因檢測法提取代謝活性低的基因型患者

(136例)

分為2組

他莫昔芬

標準劑量20 mg給藥組

(66例)

他莫昔芬40 mg給藥組的

兩次標準劑量

(70例)

研究治療開始后6個月進行評估

【主要終點】：

是否存在癌癥進展

【次要終點】：

活性代謝物的血藥濃度與療效之間的關系

活性代謝物的血藥濃度與無進展生存期

結果顯示，在開始治療6個月后，他莫昔芬20 mg組的無進展生存率為66.7%，而40 mg組為67.6%，兩組之間無差異。

此外，在40mg組中血液中的活性代謝產(chǎn)物內(nèi)氧基苯酚的濃度高于在20mg組，但是這與治療效果無關。

也就是說，即使增加了他莫昔芬的劑量，治療效果也沒有差異。因此，在本研究中，無需事先檢查CYP2D6基因型并改變他莫昔芬劑量。得出結論：即使該基因型活性較低，在治療上沒有任何不利之處。

乳腺癌是一種可早期發(fā)現(xiàn)，盡早治療的高治愈率癌癥，但如果進展，則可能是致命的。

*乳腺癌的5年生存率： I期100%;IV期40%

這項研究的結果充分表明，作為主要治療手段之一的他莫昔芬激素療法，即使在日本人常見的基因類型中療效也不會遜色。

[本文參考資料]

日本乳腺癌學會《乳腺癌治療指南2018年版》(2019年增刊)

http://jbcs.gr.jp/guidline/2018/index/

日本乳腺癌學會2019年版《患者乳腺癌治療指南》 http://jbcs.gr.jp/guidline/p2019/guidline/

國家癌癥研究中心癌癥信息服務中心對每種癌癥的解釋-乳腺癌https://ganjoho.jp/public/cancer/breast/index.html

一般社團法人日本婦女精神病學協(xié)會面向公眾“關于婦女的疾病” http://www.jspog.com/general/details_25.html

專欄：女性荷爾蒙與疾病之間的關系

在女性癌癥中，乳腺癌和子宮癌受女性雌激素的影響。乳腺癌每年影響約76,000人* 11(在女性中癌癥發(fā)病率排名第一)，并且在30年代初開始增加，在40年代末和60年代達到頂峰。

子宮癌是在子宮上部的囊狀部分(子宮體部分)中形成的癌癥。子宮內(nèi)部被稱為子宮內(nèi)膜的粘膜覆蓋，由于它起源于子宮內(nèi)膜，因此也稱為子宮內(nèi)膜癌。每年約有14,000人罹患子宮癌(在女性癌癥發(fā)病率中排名第六)，從30年代逐漸增加，并在50年代至60年代初達到頂峰。

女性雌激素的分泌時間越長，罹患這兩種癌癥的風險就越高。

而另一方面，與某些癌癥密切相關的女性荷爾蒙可防止血管衰老，促進皮膚新陳代謝，促進骨骼形成，穩(wěn)定自主神經(jīng)，提高認知能力，它參與膽固醇的平衡，并在女性體內(nèi)起重要作用。

進入50歲左右的絕經(jīng)期后，從卵巢分泌的雌激素數(shù)量急劇減少，而血脂異常，動脈硬化和骨質疏松等相關疾病的風險卻開始增加。

通過關注荷爾蒙的變化并進行適當?shù)臏y試和護理，可以預防和早期發(fā)現(xiàn)女性特有的疾病，包括癌癥。