硼中子俘獲療法：日本新型硼藥開發取得進展

生物動力學研究所所長前田浩史(Hiroshi Maeda)

硼中子俘獲療法(Boron Neutron Capture Therapy,簡稱BNCT))被認為是繼化療、放療、靶向療法、免疫療法后的“第五種癌癥治療方法”,是向癌癥患者注射一種含硼的特殊化合物后照射中子束的治療方法。目前BNCT已經開展了臨床應用，并宣布了其劃時代的研究成果。日本生物動力學研究所所長?前田浩雄 (熊本大學名譽教授，東北大學特邀教授)等人成功地合成了用于BNCT的大分子硼制劑。這將使BNCT成為安全有效的癌癥治療。以下，前田教授將為大家解釋這項研究結果的臨床意義。

以往硼制劑在制造成本和腫瘤組織中的累積存在問題

盡管BNCT在癌癥治療中的有效性已有數十??年的歷史，但由于需要核反應堆或用于中子源的昂貴加速器，還不能說它已經成為一種有效的癌癥治療方法。還必須在腫瘤組織中積聚足量的，高濃度的硼制劑(10B)。

BNCT的機理是，中子與硼(10 B)碰撞時產生的α粒子和鋰離子會殺死長度約為10微米內的癌細胞。與X射線和γ射線不同，中子射線的照射不依賴于組織中的氧分子，并且不管有無血流都有效。

很長時間以來，用于BNCT的硼制劑為BPA(苯丙氨酸的衍生物)和BSH(巰基十二硼烷二鈉鹽)，以及正在開發的硼化荷爾蒙衍生物和現有分子靶標的硼化合物(抗體藥物)。制造成本高昂，而且在任何實體瘤組織中都沒有廣泛的，選擇性累積的硼制劑。和我們此次基于EPR效應(前田先生于1986年發現，高滲透長滯留效應)開發的一種聚合的氨基葡萄糖硼酸復合物(SGB復合物)不同。

靜脈注射SGB復合物24小時后，在腫瘤組織中的蓄積量增加約10倍

與小分子抗癌藥相似，常規的小分子硼酸化制劑通過自由擴散的方式廣泛分布于全身。BPA屬于小分子，會被尿液迅速排泄，并且為了維持高血液濃度→腫瘤內濃度，必須在中子照射期間通過靜脈滴注方式連續給藥。

相比之下，我們的SGB復合物可在腫瘤組織內局部積累，即使單次靜脈推注，注射24小時后腫瘤組織內濃度仍是正常組織的約10倍(圖1-左)，而且在正常組織和皮膚中不積累。因此，可以避免對正常組織，被照射區域的皮膚，以及腫瘤附近的其他組織的損害(副作用)。另外，即使在給藥24小時后，SGB復合物的血液濃度仍然高達給藥時的40%，而且隨著時間的推移，它會進一步遷移到腫瘤組織內(圖1-右)

(圖1) SGB復合體在組織內和血液中的分布

除此之外，與常規聚合物載體抗癌藥(納米藥物)相同，當將EPR效果增強劑如L-精氨酸或硝酸異山梨酯二硝酸鹽與SGB復合物組合使用時，腫瘤蓄積將進一步提高2-3倍。 (Mol Cancer Ther 2018; 17：2643-2653，Adv Drug Deliv Rev 2020; 157：142-160)。

無需中子照射即可抑制腫瘤生長

此外，SGB復合物的獨特之處還在于即使沒有中子照射，也能抑制腫瘤的生長。當其作用于晚期癌癥中厭氧環境的癌細胞時，體外研究結果(本研究中的HeLa細胞和C26癌細胞)顯示它們具有弱厭氧性(pO 2 6-8 %)。SGB復合物產生的癌細胞的糖酵解抑制作用是游離硼酸作用的數倍，并且可以破壞線粒體膜。

由于以上原因，即使在沒有中子照射而單獨對體內腫瘤(活體小鼠S-180)使用SGB復合物，也可顯示出抑制腫瘤增殖的作用(圖2)。

(圖2) SGB復合物對活體小鼠S180的生長抑制作用

由于SGB-復合物在腫瘤組織中的高累積性，在腫瘤的酸性pH環境下，SGB-復合物中的硼酸會變成游離硼酸。隨著腫瘤的生長，癌細胞變得厭氧，能量供應不再依賴于TCA循環，而主要依賴于糖酵解途徑的能量供應。晚期實體瘤細胞尤其如此。因此，由于圖2中的SGB復合體不經中子照射而抑制腫瘤生長的機理，硼酸在糖酵解的第一步即葡萄糖的磷酸化反應中拮抗磷酸，進行糖酵解，抑制能量產生。另外，SGB復合物的另一種作用機制是葡萄糖胺破壞線粒體。即，SGB-復合物不經中子照射即可顯示出抗腫瘤活性。

臨床應用治療方案的療效優化

接下來我們再看看進行中子照射的效果。在培養的癌細胞中進行研究時發現，單次照射SGB復合物后，存活細胞數減少至1/16，而在小鼠活體實驗的人類口腔癌(異種移植)模型中照射一次后，腫瘤在2周后尺寸減小到一半左右，3周后腫瘤大小沒有變化，照射部位也沒有類似皮膚發紅等的局部變化，，并且沒有觀察到血液，肝腎功能等方面的不良事件。如圖3所示。

(圖3)SGB復合物的作用機制

有關SGB復合物給藥和中子輻照的臨床應用的具體方案，目前，我們正在與日本筑波大學醫院(松本孔貴教授)進行詳細的研究。我們將繼續期待后續的研究結果。(2021; 11: 229)