為什么非自我抗原豐富的TMB高的非小細胞肺癌對PD-1抑制劑有抵抗力?

國家癌癥中心11月15日宣布，WNT/beta-catenin途徑的激活參與了一些具有高體細胞突變負擔(TMB)的非小細胞肺癌對PD-1抑制劑治療的抵抗。 這項研究由名古屋大學醫學研究生院高級醫學研究與發展中心(TR)腫瘤免疫學部和免疫學部主任Hiroyoshi Nishikawa與大阪大學醫學研究生院呼吸和免疫醫學系教授Jun Kumanogo以及九州大學醫學研究生院泌尿外科教授Jun Eguchi共同完成。 這項研究的結果發表在《科學免疫學》上。 該研究成果已發表在《科學免疫學》上。

免疫療法因其對各種癌癥類型的治療效果而被廣泛用于臨床實踐中。 尤其是PD-1抑制劑，是使用最廣泛的免疫療法。 大型臨床試驗和一些基礎研究表明，PD-1抑制劑對高TMB的癌癥通常更有效。 然而，在非小細胞肺癌中，高TMB本身并不是對PD-1抑制劑反應的一個預測性生物標志物。 此外，具有高TMB和豐富的非自我抗原的非小細胞肺癌對PD-1抑制劑變得難治的機制以及對這種難治性的有效治療還沒有得到闡明。

對患者樣本的分析表明，TMB高的患者具有較高的WNT/β-catenin通路活性和較低的CTL侵襲性

為了捕捉高TMB但癌癥組織中免疫反應差的癌癥的特征，我們分析了在癌癥基因組圖譜(TCGA)中注冊的230個非小細胞肺癌的基因表達數據庫。 結果顯示，在高TMB的非小細胞肺癌中，WNT/β-catenin途徑的激活與免疫反應的激活呈反比。

為了詳細調查WNT/β-catenin途徑在非小細胞肺癌中的激活如何影響對癌細胞的免疫反應，我們分析了從國立癌癥中心醫院東院和大阪大學醫院的22名非小細胞肺癌患者獲得的樣本。 他們發現，TMB最高的一組在非小細胞肺癌組織中的免疫細胞浸潤得分較低，但WNT/β-catenin途徑的激活得分較高。 這意味著在22個樣本中也發現了與數據庫中230個病例的分析相同的發現。

此外，在非小細胞肺癌中，其TMB很高，但癌癥組織的免疫反應很差，對外周血中CD8陽性CTL的評估顯示，它們能識別來自癌細胞基因突變的癌癥抗原，并強烈誘發免疫反應。

結果顯示，盡管外周血中有大量的CD8陽性CTL，但具有高TMB和WNT/β-catenin途徑激活的非小細胞肺癌無法浸潤癌組織，因此對PD-1抑制劑具有抗性。

WNT/β-catenin通路抑制劑可恢復CTL在小鼠中的入侵性

接下來，在一個小鼠模型中，研究人員測試了WNT/β-catenin途徑是否被升高的TMB所激活，以及免疫細胞浸潤如何受到這種激活的影響。 我們產生了具有三種不同水平TMB的癌細胞系，并將其分為野生型、中度突變型和高度突變型。 我們發現，高度突變的菌株比中度突變的菌株生長得更慢，而且WNT/β-catenin途徑被激活。

對癌癥組織中的免疫細胞的分析表明，對激活CD8陽性CTLs很重要的CD8陽性CTLs和抗原呈遞細胞在高度突變的菌株中明顯減少，這與WNT/β-catenin途徑的激活導致的CCL4表達減少有關。 用WNT/β-catenin通路抑制劑治療移植了高度突變的癌細胞的小鼠，恢復了免疫細胞對癌組織的浸潤，并伴隨著CD8陽性CTL的增加。

這些結果表明，在TMB高的癌癥中，對來自基因突變的癌癥抗原的免疫反應是正常誘導的，導致癌癥生長受到抑制，但在基因突變積累期間，WNT/β-catenin途徑的激活阻止了CD8陽性CTLs滲入癌癥組織，導致癌癥生長。

用WNT/β-catenin通路抑制劑+PD-1抑制劑治療的TMB高癌模型小鼠

為了研究抑制WNT/β-catenin通路對這些癌癥的治療效果，用單一的WNT/β-catenin通路抑制劑、單一的PD-1抑制劑或WNTβ/catenin通路抑制劑和PD-1抑制劑的組合，對接種了經常發現TMB的結直腸癌和肺癌細胞系的小鼠進行治療。 和PD-1抑制劑。 結果顯示，在兩種癌癥模型中，聯合療法完全消除了癌癥，而單一療法只顯示了有限的治療效果。

這些結果表明，WNT/β-catenin途徑抑制劑和PD-1抑制劑的組合對WNT/β-catenin途徑被激活的高度突變的癌癥非常有效。 希望這種組合能在未來克服對免疫療法的抵抗。 研究小組說："未來，我們將研究這種組合在癌癥患者中的臨床發展，并希望它能成為一種新的治療選擇。