8個國家不同發病率的552例食管鱗狀細胞癌的全基因組分析

國家癌癥中心于10月27日宣布，它已經報告了對8個不同發病率的國家(日本、中國、伊朗、英國、肯尼亞、坦桑尼亞、馬拉維和巴西)的552例食道癌(食道鱗狀細胞癌)的全基因組分析結果。 這項研究是由該中心研究所的癌癥基因組學研究部(主任：柴田達弘)與英國惠康桑格研究所和國際癌癥研究機構(IARC)合作進行的。 )在英國。 該研究成果已發表在《自然-遺傳學》上。

食道癌包括食道鱗狀細胞癌和食道腺癌，其中食道鱗狀細胞癌最為常見，占日本人口中90%以上的病例。 食道癌是世界上第六大最常見的癌癥，但世界衛生組織報告說，其發病率在不同地區有很大差異。 食管鱗狀細胞癌最常見的地區是東亞，包括日本和中國，中亞和中東，以及東非。 流行病學研究表明，吸煙和飲酒已知會協同增加食道癌的風險，而含有多環芳烴(PAHs)的空氣污染和食用刺激物(茶等熱飲)也已知是風險因素。 然而，僅僅這些因素并不能解釋不同地區食道鱗狀細胞癌發生頻率的差異。

眾所周知，癌癥是由各種因素導致正常細胞的基因組積累異常而引起的。 點突變等突變是可導致癌癥驅動基因激活或失活的主要基因組畸變之一，但最近對癌癥基因組的大規模分析表明，突變的發生有一定的規律。 這些被稱為突變特征的模式，也被認為是根據各種致癌因素(如吸煙和紫外線照射)而變化的。 該點突變特征被稱為單堿基替換特征(SBS)。

本研究旨在分析世界不同地區食管鱗狀細胞癌的全基因組，并分析癌癥驅動基因和突變特征的差異，以闡明不同地區不同種族和生活方式的不同發病率的原因，并在全球范圍內推廣食管鱗狀細胞癌的新預防策略。

與飲酒有關的突變特征SBS16在日本和巴西明顯 "高"。

研究小組從食道鱗狀細胞癌頻率不同的8個國家共收集了552份樣本，并進行了全基因組分析(日本37例、中國138例、伊朗178例、英國7例、肯尼亞68例、坦桑尼亞35例、馬拉維59例和巴西30例)。

然后在全基因組分析數據中檢測出突變，并使用多種分析工具提取突變特征。 然后，我們研究了突變特征在不同地區和不同臨床背景下的分布是否有顯著差異。 我們還從552個病例的全基因組分析中確定了癌癥驅動基因，并研究了主要驅動基因的突變與突變特征之間的關聯。

不同發病率的地區之間，突變的數量和模式沒有顯著差異。 然而，當比較突變特征的分布時，發現SBS16，一個與飲酒有關的突變特征，在日本和巴西的病例中明顯更常見。

SBS16在有飲酒史的TP53突變病例中更為常見，也與ALDH2多態性有關

全基因組分析共發現了38個癌癥驅動基因。 這些基因包括TP53、CDKN2A、PIK3CA、NFE2L2和NOTCH1等基因，這些基因在以前的研究中已有報道。 接下來，我們研究了這些驅動基因的突變與突變特征之間的關聯，發現SBS16在有飲酒史的TP53突變病例中更為常見。

突變特征和基因多態性之間的相關性顯示，SBS16與ALDH2的不同SNPs顯著相關，ALDH2是乙醇降解和代謝的關鍵酶(在酒精解析方面有差異)。 SBS3還與BRCA突變的存在或不存在相關，BRCA是一種已知會導致遺傳性乳腺癌和卵巢癌的基因。 這些結果表明，多種基因差異也有助于食道鱗狀細胞癌的發展。

世界上第一個使用全基因組分析的國際癌癥流行病學研究

這是世界上第一個使用全基因組分析的國際癌癥流行病學研究，結果顯示，食管鱗狀細胞癌的分子機制在每個地區都是獨一無二的。 特別是在日本患者中，發現與飲酒相關的基因突變機制特別強，誘發TP53等癌癥驅動基因的異常，導致食管鱗狀細胞癌的發生。 除環境因素外，各種遺傳多態性也有助于食管鱗狀細胞癌的基因突變的獲得。 為了將這些結果應用于制定新的預防日本食道癌的措施，該研究小組將繼續研究與飲酒有關的突變誘導機制。

此外，今年還啟動了促進全基因組分析實施計劃的AMED項目，并將積累日本多種癌癥類型病例的大規模全基因組數據。 本研究中建立的突變特征分析的應用有望推動日本各種癌癥的致癌分子機制的闡明和癌癥預防研究。

非基因組因素被認為是造成不同地區發病率差異的原因

與最初的預期相反，這項研究發現，來自發病率較高地區的食管鱗狀細胞癌樣本并沒有顯示出增加的特定突變特征。 這表明，其他因素，而不是對癌癥基因組的直接損害，可能是導致不同地區發病率差異的原因。

眾所周知，從組織損傷(如炎癥)中再生的食道粘膜是發展食道癌的一個常見部位，而且這些癌前病變已經被報道為藏有基因突變的細胞。 Mutographs項目也已經開始分析一系列正常組織中的基因突變，包括這些癌前病變，研究小組計劃與他們進行合作。 Mutographs項目也已經開始分析一系列正常組織中的基因突變，包括這些癌前病變，并且該小組計劃進行合作。