美國國立癌癥研究所主任研究員小林久隆先生

簡介：

小林久隆(KOBAYASHI HISATAKA)

1987年　畢業于京都大學醫學部卒業

1995年　就任美國國立衛生研究所臨床中心研究員

2001年　美國國立癌癥研究所/美國國立衛生研究所主任研究員

2004年　美國國立癌癥研究所分子成像研究團隊主任研究員

●什么是光免疫療法

●光免疫療法的優勢

●光免疫療法對其他種類癌癥治療的研發

●光免疫療法的開發

●光免疫療法的愿景

在腫瘤抗體中添加光敏劑，靜脈注射后，再用近紅外線照射病變部位，來消滅癌細胞的一種新型癌癥治療手段--「光免疫療法」近年來受到廣泛關注。2018年4月開始，日本國立癌癥研究中心東院啟動了以頭頸部癌為治療對象的臨床試驗。2019年美國臨床腫瘤學會發表的第2a期臨床試驗結果顯示：光免疫療法具有良好的有效性和安全性。那么，「光免疫療法」到底是什么樣的治療方法?在抗腫瘤治療中是如何發揮作用的?接下來我們帶著這些疑問，請教了該治療方法的創始人，美國國立研究所主任研究員小林久隆先生。

★什么是光免疫療法?

在與癌細胞表面特異蛋白結合的抗體中加入光敏劑后，靜脈注射到體內。在該抗體和體內癌細胞結合后照射近紅外線，將光束送達病變部位。光敏劑被近紅外線照射后發生化學反應，破壞癌細胞。癌細胞會像氣球一樣一個一個爆破。要想破壞癌細胞，需要光敏劑和近紅外線兩者發生反應才行。沒有光敏劑，或者不照射近紅外線，都不會引起癌細胞的破損。而且，破損后癌細胞碎片可作為免疫細胞的抗原，可以增強免疫細胞對殘留癌細胞攻擊的能力，也會有治療效果。

現階段正在研發在西妥昔單抗中加入熒光素IRDye® 700DX的治療藥物。

圖1

在西妥昔單抗中加入光敏劑

圖2

向患者體內靜脈注射加入光敏劑的西妥昔單抗

圖3

攜帶光敏劑的西妥昔單抗與癌細胞結合

圖4

向癌細胞照射近紅外線。

圖5

光敏劑與近紅外線發生化學反應，吸收能量急劇變化后破壞癌細胞

★ 光免疫療法的另外一個優勢

「光照后被破壞的癌細胞碎片可以成為優質抗原，可使攻擊癌細胞的免疫細胞免受傷害 」，這是光免療法的又一大優勢。

這一種來自非臨床試驗的說法：“高溫或冷凍治療可以破壞癌細胞的蛋白質使其變性“。而光免疫療法既不用高溫，也不用冷凍，就可以殺死癌細胞。因此，被破壞的癌細胞碎片對免疫細胞來說，就是蛋白質未遭破壞的「優質抗原」。我們假設：癌細胞被拿到體外，通過物理方式碾碎的話，癌細胞的蛋白質因變性而無法恢復到原本的樣子。將這樣的蛋白質作為抗原，被免疫細胞識別后回輸到患者體內的免疫療法很久以前就被試驗過，現在看來并無療效。為了得到癌細胞的有效免疫應答，需要在人體內制造這種可以對抗「優質抗原」的免疫細胞。

手術切除癌組織時，會同時將附著在癌組織上的免疫細胞一起切除;放療時，癌組織周邊的免疫細胞會和癌組織一起受到損傷。能夠識別癌細胞的免疫細胞被切除，破損后，即使體內殘留可以攻擊癌細胞的有效抗原，免疫效果也會十分有限。而光免疫療法的藥物會選擇性地破壞和光敏劑的癌細胞。因此癌細胞周邊的免疫細胞不會受到傷害，并向幸存的免疫細胞提示「優質抗原」，得到更有效的免疫應答。

在動物實驗中，光免疫療法有兩種治療結果：①殺死癌細胞，癌癥被治愈;②殺死癌細胞后，癌癥未被治愈。在治愈的案例中，可以觀察到：癌細胞被破壞后，免疫細胞進入癌組織，將癌細胞一個一個殺死;在未治愈的案例中，免疫細胞的攻擊能力尚有待提高。光免疫療法中，癌細胞被破壞后，碎片形成的「優質抗原」會激發產生出新的淋巴細胞(免疫細胞的一種)。但是，一旦免疫檢查點被啟動，即使能夠識別癌細胞的淋巴細胞在人體內大量生成，也無法攻擊癌細胞。這樣的情況也會出現在人體中。這時，在光免疫療法的基礎上，合并服用納武利尤單抗(商品名：歐狄沃)這樣的免疫檢查點抑制劑的話，可能會得到較好的治療效果。反之，單獨服用免疫檢查點抑制劑無效的患者，也可能無法獲得「優質抗原」帶來的有效免疫應答。而此時如果聯用光免疫療法，可能會有療效。

※現階段，光免疫療法聯合免疫檢查點抑制劑的治療尚未進入臨床試驗階段，只是基于作用機理得到的理論可能性。

圖：《免疫細胞進入癌細胞的過程》

★ 光免疫療法在其他癌癥種類中的研發

初期我們發現，通過給光敏劑IRDye® 700DX照射近紅外線的方法可以破壞癌細胞。為了將光敏劑IRDye® 700DX送達癌細胞，需要在可以選擇性地和癌細胞特異蛋白結合的抗體中加入光敏劑IRDye® 700DX。尚在臨床試驗中的藥物ASP-1929，就是在可以選擇性地與表皮生長因子受體(EGFR)結合的表皮生長因子抑制劑--西妥昔單抗中加入光敏劑IRDye® 700DX制作而成的。

在移植了人類癌細胞的老鼠實驗中得到證實：西妥昔單抗以外的抗體也可能獲得光免疫療法的療效。例如：和西妥昔單抗一樣，抗EGFR的帕尼單抗(商品名：維克替比)，抗HER2的曲妥珠單抗(商品名：赫賽汀)，抗CD20的利妥昔(商品名：美羅華)等市場上已經出現的藥物以外，仍有很多抗體藥物還在研究中。希望在對抗因癌癥變異的遺傳基因生成的蛋白質中，可以有更多抗體的選擇。現階段，無論是哪種抗體，只要可以識別細胞表面的特異蛋白，都可以得到類似的效果。將光敏劑IRDye® 700DX 加入抗體，只需要兩步非常簡單的化學技術：混合，分開。因此可以在各種抗體中廣泛開發。如果將來有一天，因某種原因導致某抗體失效時，就可以更換其他抗體。當然，在試驗中一種抗體得到了認可，其他抗體要被承認還需要很長時間。不管怎么說，各種抗體和光敏劑IRDye® 700DX結合的藥物研制出來后，在癌細胞上的特異蛋白質，光免疫療法將會有更多的抗體選擇。

★ 光免疫療法的開發

實際上，在光免疫療法的研究中，除了光敏劑IRDye® 700DX以外，曾經試驗了很多其他的光敏物質，嘗試了各種可能破壞癌細胞的化學組合，一直在重復著嘗試和失敗的過程。最終，只剩下了IRDye® 700DX。與其說是理論上IRDye® 700DX 被認可，不如說是因為只有IRDye® 700DX具備條件，從而確定了它的作用原理。

在開發階段，為了找到最適合的近紅外線的強度和抗體的用量，也嘗試了很多。比如，照射近紅外線的量翻倍，但是光線可達到的距離并沒有達到翻倍的效果。因此，與其控制近紅外線的照射強度，不如直接照射可以到達治療區域的光纖，這種物理方式來的更有效率。現階段臨床試驗的治療中，照射體內癌組織的近紅外線因為使用的是光纖，因此不存在因為癌組織部位較深，而發生光照射不到的問題。

★ 光免疫療法的愿景

要說光免疫療法治療癌癥的特征，那就是：即使正常細胞照射近紅外線后也不會有很大的安全問題。因此在動物實驗中，在推測有癌細胞分布的范圍里進行了廣泛照射，而不需要在腫瘤部位精準照射的技術。

光免疫療法的最大優勢在于，只要有效，可無限制反復進行。殺死癌細胞的同時增強免疫能力，治愈疾病，結束治療。即使未獲得有效免疫，發生了局部復發，也可以進行重復治療。比如，在放療中，同一個部位不能實施多次放射。但是光免疫療法則可以長期持續地反復治療。

動物實驗中，我們把腫瘤移植到4個不同部位。對其中最大的腫瘤組織進行近紅外線照射后，4個腫瘤都消失了。這說明，在腫瘤的原發灶攻擊癌細胞，如果能夠獲得有效的免疫狀態，對遠處轉移灶也可能有效。如果可以生成一個淋巴細胞，能夠仔細辨認癌細胞并進行攻擊的話，便可能得到疫苗一樣的全身性治療效果。為了在體內生成有效的免疫狀態，如前所述，可以考慮在光免疫療法上結合免疫檢查點抑制劑等治療方案。

人類即使不因為癌癥死亡，也會因其他原因死亡。但是癌癥不死人的時代已經離我們不遠了。雖然不一定能夠治愈所有的癌癥，但是癌癥的治療方法會一直發展，進步下去。

我們期待最終極的治療，「保留免疫細胞，制造只殺死癌細胞的非變性的優質抗原，增強人體免疫力，消滅全身腫瘤」。

我作為一名醫學研究者，制定治療方案，幫助患者恢復健康是我的終極目標。而對患者來說，沒有痛苦地接受有效治療才是目標。因此我們研發光免疫治療。請給我們一些時間，期待它的成功吧。

※現階段，日本樂天醫藥公司開發的藥物ASP-1929已進入國際第3期臨床試驗。研究對象為，有包括1種以上全身化療(推薦以鉑類為主)，至少2種以上治療經歷的局部復發的頭頸部癌患者。光免疫療法尚在開發階段，除了臨床試驗以外，醫院等醫療機構尚不能接受任何形式的治療。