日本專家談“數理糖尿病”之②：HbA1c反映的是什么時候的血糖？
“數理糖尿病”的第一個研究課題就是這個問題。
-----“HbA1c反映的是什么時候的血糖水平?”
DCCT研究首次提出，HbA1c作為糖尿病患者管理血糖的指標非常有效。該研究成果發表后，HbA1c已經成為糖尿病臨床最重要的檢測項目之一，全球共識：HbA1c<7%是糖尿病患者控制血糖的目標。但是，最基本的問題，“HbA1c反映的是什么時候的血糖水平?”還是沒有解決。這個問題不僅對糖尿病的臨床病程非常重要，也是創建和發展“數理糖尿病”的重要因素。我們不僅要回答這個問題，還要對“數理糖尿病”的思維方式和分析方法進行詳細的說明。
【HbA1c反映的是什么時候的血糖水平?】
1990年代的絕大多數文獻都指出：“HbA1c反映一個月前的血糖”。但是仔細考慮的話，這個說法存在很多疑問。
如果“HbA1c反映一個月前的血糖”，那應該存在一種將血糖水平存儲在某處一個月的機制，并且在一個月以后提供出來。但是，按照常識，在血液中不可能出現這種情況。而后一種解釋“HbA1c反映過去一個月的平均血糖”也令人懷疑。紅細胞在剛生成時，血紅蛋白是不會和葡萄糖結合的。是紅細胞在體內循環過程中，逐漸與血液中的葡萄糖結合，形成糖化血紅蛋白的。由此得知，HbA1c可能反映的是平均血糖。但是紅細胞的壽命為120天，按理說應該反映的是四個月的血糖水平，而不是一個月。
因此，不清楚“HbA1c反映的是什么時候的血糖水平?”的最大的問題是，我們不知道需要做什么研究能解決這個問題。那么，我們應該進行怎樣的研究呢?
我想到的第一個方法是通過查看患者過去的血糖記錄，尋找HbA1c與過去血糖之間的關聯。在HbA1c投入實際應用前使用這種方法進行了大量研究。結果顯示，HbA1c與一個月前的血糖最有相關性。根據該結果應該可以解釋，HbA1c反映的是一個月前的血糖。
大家覺得這個研究方法怎么樣?或者說，大家對這個答案滿意嗎?
(1)用模型思考
在理工科中進行研究時，通常會先構建一個模型，使用該模型進行思考實驗。那么，對于HbA1c應該建立什么樣的模型，應該進行怎樣的思考實驗那?當患者的血糖逐步改善時，我們考慮建立一個HbA1c變化的模型。
閱讀當時的文獻會發現有以下陳述。
假如有A～D 四個模型，當血糖發生逐步改善時，HbA1c會如何變化?
HbA1c反映了什么階段的血糖?
★ 模型A)1個月前的血糖。
★ 模型B)2個月前的血糖。
★ 模型C)過去1個月的平均血糖。
★ 模型D)過去2個月的平均血糖。
如果HbA1c反映了1個月前的血糖，如圖1模型A所示：HbA1c在治療開始后的第1個月沒有變化，而1個月后急劇下降，然后達到新的穩態值。
如果HbA1c反映了2個月前的血糖，如圖1模型B所示：HbA1c在治療開始后的第2 個月沒有變化，而2個月后急劇下降，然后達到新的穩態值。
如果HbA1c反映了過去1個月的平均血糖，如圖1模型C所示： HbA1c在治療開始后立即逐漸下降，1個月后達到新的穩態值。然后在其后達到穩定值。
如果HbA1c反映了過去2個月的平均血糖，如圖1模型D所示： HbA1c在治療開始后立即逐漸下降，2個月后達到新的穩態值。然后達到穩定值。
圖1：血糖逐步改善時血糖和HbA1c的變化
(2)與臨床數據比較
這幾個模型中哪一個是正確的?
有兩種方法可以考慮。第一個方法，是與患者的數據進行比較。第二個方法，是將患者生理機制建模，并對其進行定量分析。
我們先來說第一種方法。
圖2顯示了因明顯高血糖住院的2型糖尿病患者的空腹血糖(FPG)與HbA1c的變化過程。該患者的FPG在剛住院時高達330mg/dL，但2周后降低到110～130mg/dL，之后狀況一直很好。HbA1c水平在剛住院時高達16.3%，1個月后將至11.4%，2個月后8.4%，3個月后7.2%，4個月后6.4%，此后保持恒定值。也就是說，HbA1c在治療后迅速改善，但隨后下降速度逐漸降低，并在4個月時收斂到新值。
圖2：住院患者的空腹血糖(FPG)和HbA1c的變化過程
像這樣的HbA1c變化過程不是特例。大多數患者都出現過同樣的情況。因此，HbA1c的實際變化與圖1完全不一致。有趣的是，這個過程需要用120天(4個月)的時間。這與紅細胞的壽命120天一致。
(3)完善模型
那么，HbA1c到底反映的是什么時候的血糖呢?
根據上述分析，HbA1c好像既沒有反映出1-2個月前的血糖，也沒有反映出過去的平均血糖。另一方面，考慮到患者HbA1c的變化以及紅細胞的壽命，HbA1c可能反映出了過去120天的平均血糖。因此我們考慮，過去的血糖對HbA1c的貢獻率每個月都不同。
如圖3所示，假設過去4個月每個月的平均血糖為G1、G2、G3、G4，每個月對HbA1c的貢獻率為X1%、X2%、X3%、X4%。總計100%。
圖3：以往血糖對HbA1c的貢獻率
那么HbA1c和血糖的關系：
β是血糖和HbA1c之間的比例系數，稱為血紅蛋白糖化因子(Hemoglobin Glycation Factor)。
將Gm定義如下：
Gm是每個月的平均血糖G1、G2、G3、G4對HbA1c的貢獻率X1/100、X2/100、X3/100、X4/100后的平均值，這叫做“加權平均值”。
那么上面的公式就可以轉化為：
可以改寫為：
圖4：血糖逐步變化時，HbA1c如何變化?
以這種方式重寫方程式后，如圖4所示，當血糖由GB向G A 逐漸變化時，HbA1c是怎樣變化的。
治療前和治療后4個月的HbA1c ：
在治療開始前血糖值一直是GB，所以再乘以血紅蛋白糖化因子β應該就可以了。在治療開始后血糖值迅速下降至G A，并維持了4個月，那么治療后第4個月的HbA1c也是乘以β來計算的。
那么，在這當中的階段，HbA1c是怎么變化的呢?
首先，我們先計算治療開始后第一個月的HbA1c。之前的一個月血糖是G A 、再之前是GB，因此可以轉換為以下的計算方式。
這樣，ΔHbA1c就出來了。這意味著治療開始4個月后的總改善量。
同樣，在治療開始后2個月和3個月的HbA1c：
如圖5所示，HbA1c在第一個月改善了總改善的X1%，第2個月X2%，第3個月X3%，第4個月X4%。
圖5：血糖逐步變化時HbA1c的變化
(4)再次與臨床數據進行比較
如果過去的血糖對HbA1c的貢獻率，時間越近，貢獻率越大，時間越長，貢獻率越小的話，那就與患者的數據一致了。因此，基于此模型，我們再次將其與臨床數據進行比較，并進行定量分析。
通過收集很多住院期間了血糖顯著改善的病例，并調查了HbA1c的變化過程發現，第1個月約占50%，第2個月約25%,第3個月在15～20%，第4個月5～10%。從這個結果中可以看出，過去血糖對HbA1c的貢獻率在之前的1個月50%，再之前的1個月25%，再之前的2個月25%。
圖6：HbA1c和過去血糖的關系
結論：
關于“HbA1c到底反映的是什么時候的血糖?”這個問題，當我們用「數理糖尿病」的方法思考HbA1c的臨床問題時，HbA1c與過去血糖的關系就成為了最基本的關系。嚴格來說，模型可以很好的表達出HbA1c的行為。但是這個模型畢竟是對癥模型，僅靠和臨床數據保持一致是不能夠說明它就是絕對正確的。為了證明這個模型準確地表示出了HbA1c和過去血糖的關系，還需要詳細研究紅細胞內的微糖化過程，來證明這個模型在生理學上也是匹配的事實。