日本專家談“數(shù)理糖尿病”之③：是什么機(jī)制決定了HbA1c與血糖之間的關(guān)系？

之前，我們用“數(shù)理糖尿病”解釋了“HbA1c反映的是什么時(shí)候的血糖?”雖然說，HbA1c反映了最近4個(gè)月的血糖，但其貢獻(xiàn)率隨時(shí)間而異。前一個(gè)月血糖為50%， 再前一個(gè)月為25%，再之前的2個(gè)月為25%.(如圖1所示)HbA1c和過去血糖的關(guān)系是基于住院患者的HbA1c的變化過程分析出來的結(jié)果。

圖1 ：HbA1c和過去血糖的關(guān)系

僅根據(jù)這個(gè)分析結(jié)果，您是否可以完全了解或者確信HbA1c和過去血糖的關(guān)系?每當(dāng)我看到這樣的描述是，我都會(huì)有2個(gè)疑問。

1、這個(gè)結(jié)果是否科學(xué)?會(huì)不會(huì)是個(gè)巧合?

2、如果結(jié)論是正確的，那么它的機(jī)制是什么?

如果這兩個(gè)問題得到了解釋，那么HbA1c和過去血糖之間的上述關(guān)系就應(yīng)該是科學(xué)的。

HbA1c和過去血糖的關(guān)系是糖尿病領(lǐng)域中非常重要的課題，也是將“數(shù)理糖尿病”應(yīng)用到臨床的重要問題。接下來，我想從HbA1c的生成和代謝的過程開始分析，重新研究HbA1c和過去血糖的關(guān)系。

蛋白質(zhì)的糖化反應(yīng)

要理解HbA1c和過去血糖之間的關(guān)系，首先整理下蛋白質(zhì)的糖基化反應(yīng)。蛋白質(zhì)是通過肽鍵脫水縮合的方式與氨基酸結(jié)合的。因此，在蛋白質(zhì)的N端必然會(huì)存在一個(gè)游離氨基(NH2基)。而且，NH2基不僅存在于N端，還存在于賴氨酸和精氨酸等氨基酸的側(cè)鏈中。這些游離氨基很容易與血糖結(jié)合并引起糖基化反應(yīng)。如圖2 所示。

圖2：蛋白質(zhì)的糖基化反應(yīng)

糖化反應(yīng)的第一步就是蛋白質(zhì)和葡萄糖結(jié)合生成醛亞胺。這個(gè)反應(yīng)快速且可逆，處于平衡狀態(tài)。第二步：醛亞胺經(jīng)過Amadori (葡糖胺)轉(zhuǎn)位生成ketoamine(銅氨)。該反應(yīng)緩慢且不可逆。重要的是，這一連串的反應(yīng)都是非酶反應(yīng)。因此，ketoamine(銅氨)的生成率僅與蛋白質(zhì)的種類和濃度，葡萄糖的濃度，溫度等主要因素有關(guān)，而幾乎不受血液中各種物質(zhì)的影響。

糖化血紅蛋白的生成方式

由于血紅蛋白也是一種蛋白質(zhì)，也會(huì)發(fā)生糖化反應(yīng)，生成糖化血紅蛋白。血紅蛋白在N端和賴氨酸的側(cè)鏈上有游離氨基，在與血液中的葡萄糖結(jié)合后生成糖化血紅蛋白。測(cè)定HbA1c，其實(shí)不是測(cè)定全部，而是僅測(cè)定β鏈N端結(jié)合的葡萄糖，而其與總血紅蛋白的比例就是HbA1c。

如果只考慮N端氨基與葡萄糖的結(jié)合，糖化血紅蛋白的生成反應(yīng)可以用圖3簡(jiǎn)潔明了的表示。在第1反應(yīng)中，血紅蛋白和血糖反應(yīng)生成醛亞胺。第二反應(yīng)中，醛亞胺生成銅氨。在該圖的反應(yīng)式中，將aldimine(醛亞胺)用HbG，ketoamine(銅氨)用GH表示。GH與總血紅蛋白的比率就是HbA1c。如果將每個(gè)反應(yīng)的速度常數(shù)用k1、k2、k3表示，各種物質(zhì)的血藥濃度用[]顯示的話，糖化血紅蛋白的生成的方程式顯示在圖3的下方。t是時(shí)間，左邊的微分方程式代表單位時(shí)間的生成率。

該反應(yīng)方程式類似一般的化學(xué)方程式，但是除了生化學(xué)和臨床檢查領(lǐng)域的專業(yè)人士以外，可能不容易被記住。總之，如方程式3所示，糖化血紅蛋白的生成率與血紅蛋白濃度和血糖水平呈正比。

圖3：糖化血紅蛋白的生成方程式

接下來，再解釋一下決定HbA1c和過去血糖之間關(guān)系的紅細(xì)胞中的糖基化反應(yīng)。

HbA1c和過去血糖之間的關(guān)系

1、當(dāng)血糖水平恒定時(shí)

我們已經(jīng)知道，糖化血紅蛋白的產(chǎn)生率與血糖水平成正比這本身不是什么特別的事情，但是即使仔細(xì)檢查了HbA1c與過去血糖之間的具體關(guān)系，也不容易理解。

我們先假定，血糖水平恒定的最簡(jiǎn)單情況。血紅蛋白由紅細(xì)胞生成，并釋放于血液。剛生成的血紅蛋白尚未糖化。在紅細(xì)胞在人體血液中循環(huán)過程中和葡萄糖結(jié)合，隨著時(shí)間的推移，紅細(xì)胞內(nèi)的糖化血紅蛋白逐漸積累。當(dāng)紅細(xì)胞壽命耗盡后，糖化血紅蛋白和紅細(xì)胞一起被人體清除。

該過程用圖4來表示。剛剛生成的紅細(xì)胞中還沒有糖化血紅蛋白。此時(shí)，糖化血紅蛋白數(shù)值為零. 通常，糖化血紅蛋白以每天0.1%的速度生成，如果紅細(xì)胞中有1000個(gè)血紅蛋白分子，那每天就生成1個(gè)糖化血紅蛋白。也就是說，年齡為1天的紅細(xì)胞中存在1個(gè)糖化血紅蛋白。第2天就會(huì)有2個(gè)糖化血紅蛋白。隨著時(shí)間的推移，糖化血紅蛋白逐漸生成，并儲(chǔ)備在紅細(xì)胞中。等到了120天時(shí)，紅細(xì)胞中將有120個(gè)糖化血紅蛋白。此時(shí)紅細(xì)胞壽命將耗盡，糖化血紅蛋白被清除。

圖4：糖化血紅蛋白在紅細(xì)胞中的生成和代謝

測(cè)量HbA1c時(shí)，應(yīng)在橫截面上觀察，而不要隨時(shí)間觀察。通常，血液中紅細(xì)胞從0-120天均勻分布。簡(jiǎn)單起見，我們假定年齡為0天，1天，2天等。實(shí)際上，還存在1.1天，1.2天這種年齡。這里只用1-120的整數(shù)表示。

如果把這些紅細(xì)胞按照年齡排列，即如圖5所示。如上所述，年齡1天的紅細(xì)胞中有1個(gè)糖化血紅蛋白，年齡2天的紅細(xì)胞中有2個(gè)糖化血紅蛋白。紅細(xì)胞年齡越大，糖化血紅蛋白越多。在年齡120天的紅細(xì)胞中就存在120個(gè)糖化血紅蛋白。以這種方式計(jì)算的話，那受試者每個(gè)紅細(xì)胞中平均有60.5個(gè)糖化血紅蛋白。我們假定了紅細(xì)胞中血紅蛋白數(shù)量為1000個(gè)，因此HbA1c就是6.05%。

圖5：紅細(xì)胞的年齡增長過程中糖化血紅蛋白數(shù)量的變化

那么，紅細(xì)胞中的糖化血紅蛋白是什么時(shí)候生成的呢?

首先，我們從年齡為1天的紅細(xì)胞來看。在1天年齡的紅細(xì)胞中，糖化血紅蛋白是前一天生成的。同樣，年齡為2天的紅細(xì)胞中的糖化血紅蛋白就是前面2天里生成的。隨著紅細(xì)胞壽命的增長，糖化血紅蛋白的生成時(shí)間就越長。

為了方便理解，我們用橫軸代表紅細(xì)胞的年齡，縱軸代表糖化血紅蛋白，那它們之間的關(guān)系就如圖6所示顯現(xiàn)出來。紅細(xì)胞年齡為1天時(shí)，糖化血紅蛋白有1個(gè)，2天時(shí)2個(gè)。糖化血紅蛋白的負(fù)載量隨年齡增長而增加，到了120天時(shí)，糖化血紅蛋白就已經(jīng)堆積到120個(gè)。

圖6：紅細(xì)胞年齡和糖化血紅蛋白在生長期間的關(guān)系

橫向看的話，前一天生成的糖化血紅蛋白從第1~120天，所有的紅細(xì)胞中都會(huì)存在一個(gè)，那么全部就會(huì)有120個(gè)。2天前生成的糖化血紅蛋白會(huì)在年齡為2天以上的紅細(xì)胞中存在一個(gè)，全部119個(gè)。由此看出，時(shí)間越長，血糖對(duì)糖化血紅蛋的貢獻(xiàn)率越小，120天前的血糖生成的糖化血紅蛋白在年齡為120天的紅細(xì)胞中就只有一個(gè)了。從這個(gè)角度來看，時(shí)間越近，血糖對(duì)HbA1c的貢獻(xiàn)率就越大，時(shí)間越久，貢獻(xiàn)率越小。從它們的關(guān)系上看的話，過去血糖對(duì)HbA1c的貢獻(xiàn)率是隨著時(shí)間的推移，呈直線下降。

2、紅細(xì)胞壽命短于或超過120天時(shí)

前面是以紅細(xì)胞壽命120天來計(jì)算的。但是由于各種病理狀況以及個(gè)體差異，已知在許多情況下，紅細(xì)胞壽命短于或超出120天。通常，紅細(xì)胞的平均壽命在120天，根據(jù)患者不同，會(huì)有上下20天的浮動(dòng)，即100-140天。如果紅細(xì)胞的壽命不是120天，則HbA1c水平會(huì)成比例的增加或減少。

比如說，紅細(xì)胞壽命為100天的話，血液中就只存在年齡在0-100天的紅細(xì)胞。而每天產(chǎn)生一個(gè)糖化血紅蛋白的情況下，那就是有0-100個(gè)，平均值為50個(gè). HbA1c水平在5%。相反，如果紅細(xì)胞壽命為140天，那么糖化血紅蛋白就會(huì)有0-140個(gè)，平均值即為70個(gè)，那么HbA1c水平率就是7%。用公式表示的話，就是：HbA1c=a×平均血糖×紅細(xì)胞壽命(a為比例常數(shù))。

紅細(xì)胞壽命的個(gè)體差異很重要。紅細(xì)胞平均壽命為120天，由于個(gè)體差異在100-140之間變化。那么HbA1c的水平就會(huì)相差1%。即使患者的血糖控制在HbA1c 7%，根據(jù)患者不同，HbA1c水平可能是6～8%。導(dǎo)致的結(jié)果就是，患者血糖值相同，而HbA1c 6%的患者被診斷為血糖控制良好，而HbA1c8%的患者被判斷為血糖控制不好。與血糖相比，HbA1c低的患者叫l(wèi)ow glycator，HbA1c高的患者叫high glycator。那么紅細(xì)胞壽命短的人就變成了low glycator，而紅細(xì)胞壽命長的人就成了high glycator。這個(gè)誤差不是特例。根據(jù)對(duì)我的患者進(jìn)行的調(diào)查結(jié)果，懷疑HbA1c偏差為1%以上的患者應(yīng)該會(huì)有幾個(gè)百分比。偏差在0.5～0.9%的患者應(yīng)該有很多。臨床中，確定每個(gè)患者的HbA1c偏差很重要。但是這在臨床檢查中很難做到。最近，通過對(duì)相當(dāng)數(shù)量的患者進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，平均血糖和HbA1c之間存在偏差的人不在少數(shù)。

3、血糖水平變化時(shí)

接下來，我們?cè)倏匆幌卵撬阶兓那闆r。基本計(jì)算方式與血糖水平不變時(shí)相同。但是血糖水平變化了，公式會(huì)變得有點(diǎn)復(fù)雜。

跟之前一樣，假設(shè)紅細(xì)胞的年齡為1-120天之間的整數(shù)，并且年齡分布恒定。過去血糖每天變化，假設(shè)一天中的變化是恒定的。1天前，2天前，3天前???120天前的血糖用g(1)、g(2)、g(3)???g(120)來表示。那么，每個(gè)年齡段的紅細(xì)胞中糖化血紅蛋白的量為GH(1)、GH(2)、GH(3)???GH(120)，如圖7的上半部分所示。HbA1c測(cè)定前的第n天到HbA1c測(cè)定的前一天為止產(chǎn)生的糖化血紅蛋白積存在年齡n天的紅細(xì)胞中。所有紅細(xì)胞中的平均糖化血紅蛋白量用meanGH來表示的話，那就是GH(1)～GH(120)。結(jié)果顯示在圖7的下半部分。meanGH除以總血紅蛋白量Hb，就能計(jì)算HbA1c。因?yàn)檠敲刻熳兓琯(1)～g(120)的系數(shù)就是過去血糖對(duì)HbA1c的貢獻(xiàn)率。這和血糖值恒定時(shí)是完全相同的。因此，最近的血糖對(duì)HbA1c的貢獻(xiàn)率大，過去的血糖貢獻(xiàn)率越小。

圖7：血糖變化時(shí)，紅細(xì)胞中糖化血紅蛋白量與HbA1c的關(guān)系。

k：比例常數(shù)

g(n)：n天前的血糖

GH(n)：年齡為n天的紅細(xì)胞中糖化血紅蛋白量

meanGH:全部紅細(xì)胞的平均糖化血紅蛋白量

Hb:總血紅蛋白量

4、通過持續(xù)血糖測(cè)量知曉精確血糖水平時(shí)

假定紅細(xì)胞年齡為離散值，血糖水平每天保持恒定，這樣計(jì)算就簡(jiǎn)單了許多，也更容易捕捉到問題的本質(zhì)。但是實(shí)際上，紅細(xì)胞是每時(shí)每刻都在生成，而血糖水平也隨時(shí)間在變化。因此，有必要測(cè)量血糖的變化。

由于HbA1c的壽命約120天，因此可以通過連續(xù)進(jìn)行血糖測(cè)量，利用120天的血糖水平曲線，就可以正確計(jì)算HbA1c的值。假設(shè)在120天內(nèi)每隔15分鐘測(cè)量一次血糖，那每天血糖數(shù)據(jù)為96，120天的總數(shù)據(jù)量為11520。計(jì)算方式和上面一樣，把單位時(shí)間設(shè)定為15分鐘，每個(gè)單位時(shí)間的血糖值為g(1)～g(11,520)，各年齡的紅細(xì)胞內(nèi)糖化血紅蛋白為G(1)～G(11,520)。但是由于現(xiàn)在單位時(shí)間是1/96，因此必須將GH計(jì)算公式中的的k改為k/96。這樣，通過這個(gè)計(jì)算方式可以將1～11,520的數(shù)據(jù)來計(jì)算HbA1c。

結(jié)果

以上，針對(duì)HbA1c是通過什么樣的機(jī)制來反映過去血糖進(jìn)行了解說。糖化血紅蛋白會(huì)隨時(shí)間在紅細(xì)胞中產(chǎn)生，同時(shí)也隨會(huì)隨著紅細(xì)胞的凋亡而一起被代謝掉。由此機(jī)制，血紅蛋白與過去血糖的關(guān)系就很清晰了。因此可以說，HbA1c與過去血糖的關(guān)系是有科學(xué)依據(jù)的。

它們之間的關(guān)系雖然可以通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)學(xué)公式計(jì)算出來。但是用圖式更加容易被接受。在考慮復(fù)雜情況下(例如使用造血?jiǎng)┗蜉斞?HbA1c變化的話，還是圖式比數(shù)學(xué)計(jì)算更方便。為了讓圖式的內(nèi)容和數(shù)學(xué)計(jì)算的結(jié)果匹配，需要建立適當(dāng)?shù)哪Ｐ汀＿@個(gè)模型化處理才是“數(shù)理糖尿病”的精髓所在。