相關(guān)致炎細(xì)胞因子的研究
（一）腫瘤壞死因子α（TNF-α）
TNF-α能引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物厭食、脂肪消耗、無(wú)脂體重降低，導(dǎo)致腫瘤惡液質(zhì)的發(fā)生。給裸鼠注射轉(zhuǎn)染有人TNF-α基因的卵巢癌細(xì)胞后，血TNF-α升高，并出現(xiàn)進(jìn)行性消瘦、厭食等類腫瘤惡液質(zhì)綜合征,并很快死亡。將此細(xì)胞移植到裸鼠腦內(nèi)可產(chǎn)生厭食和體重下降等與饑餓類似的癥狀，并且全身脂肪儲(chǔ)備下降。將此細(xì)胞移植到裸鼠肌肉內(nèi)未發(fā)生明顯厭食，但50天后出現(xiàn)蛋白和脂肪都有消耗的腫瘤惡液質(zhì)。此外，將TNF-α與脂肪細(xì)胞一起培養(yǎng)可誘發(fā)劑量依賴的脂肪分解，尤以最初6小時(shí)為著,試驗(yàn)組與對(duì)照組差異顯著。
多數(shù)學(xué)者認(rèn)為TNF-α能直接激活肌肉蛋白的分解。給無(wú)瘤大鼠注射TNF-α后骨骼肌蛋白降解率升高，但體重下降不明顯。給荷瘤大鼠注射抗TNF-α單抗可使骨骼肌、心臟和肝臟蛋白降解率降低。體外肌肉與TNF-α孵育180分鐘后,C8蛋白酶的表達(dá)未增加而泛素基因表達(dá)升高。以上結(jié)果均說(shuō)明TNF-α與肌肉蛋白的分解密切相關(guān)。把肝癌細(xì)胞移植到裸鼠后，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體重下降，內(nèi)源性TNF-α和前列腺素E2升高。在Lewis肺腺癌中，抗TNF-α抗體可部分逆轉(zhuǎn)脂肪丟失，但對(duì)攝食量和體重沒(méi)有影響。
但是,也有部分研究顯示腫瘤惡液質(zhì)未見血液中TNF-α升高，認(rèn)為血液中TNF-α升高與腫瘤惡液質(zhì)的發(fā)展無(wú)關(guān)。其可能的原因?yàn)榧?xì)胞因子從生成部位轉(zhuǎn)運(yùn)至靶組織過(guò)快未致血濃度升高。
（二）白介素-6(IL-6)
荷瘤動(dòng)物模型顯示IL-6升高與腫瘤惡液質(zhì)發(fā)展相關(guān)，給小鼠注射抗IL-6單抗能減輕小鼠體重下降和腫瘤惡液質(zhì)的其他指標(biāo)。荷瘤且無(wú)體重下降者，血IL-6濃度低于帶瘤有體重下降者。Espat等的研究結(jié)果顯示，如果連續(xù)7天給健康小鼠注射IL-6 (250mg/kg•d),可導(dǎo)致小鼠肝臟岀現(xiàn)APPR，但對(duì)食物攝取或體重沒(méi)有影響。舒拉明屬于一種荼磺酸鹽，能抑制IL-6與細(xì)胞膜受體的結(jié)合，可部分阻斷荷瘤動(dòng)物模型發(fā)生腫瘤惡液質(zhì),但不減輕腫瘤負(fù)荷。在宮頸癌動(dòng)物模型中,IL-6通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)生長(zhǎng)從而誘發(fā)腫瘤惡液質(zhì)。胰腺癌患者中，患者生存與C反應(yīng)蛋白及IL-6間有密切關(guān)聯(lián)。循環(huán)系統(tǒng)中的IL-6水平增加，是腫瘤惡液質(zhì)患者全身性炎癥反應(yīng)的證據(jù)之一。
某些細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑，如IL-12能使荷瘤小鼠IL-6下降，減輕腫瘤惡液質(zhì)導(dǎo)致的體重降低、脂肪消耗和低血糖。IL-10被認(rèn)為是細(xì)胞因子合成抑制因子，給荷瘤小鼠轉(zhuǎn)染1L-10基因后血漿IL-6下降雖未達(dá)到基線，但防止了腫瘤惡液質(zhì)發(fā)生。由于IL-6的不完全降低可阻止腫瘤惡液質(zhì)，表明還有其他未知因子參與腫瘤惡液質(zhì)發(fā)生。
抗IL-6受體抗體可減輕腓腸肌重量的減少，抑制組織蛋白酶B和L的活性，降低組織蛋白酶L的mRNA水平。IL-6轉(zhuǎn)基因小鼠的肌肉萎縮可被抗IL-6受體單抗阻斷。肌肉萎縮與組織蛋白酶B、L的mRNA升高相關(guān)。給大鼠注射IL-6后迅速激活骨骼肌降解。用鼠C2C12肌管與重組人IL-6培養(yǎng)可縮短蛋白的半衰期，提高26S蛋白酶和溶酶體酶的活性，顯示IL-6有直接提高蛋白降解的作用。與TNF-α不同,有體重下降的非小細(xì)胞肺癌、大腸癌患者IL-6和C-反應(yīng)蛋白顯著上升。
（三）白介素-1（IL-1)
IL-1作用類似于TNF-α,能抑制脂蛋白脂酶的活性，加速脂肪分解。給小鼠注射重組IL-1后出現(xiàn)厭食、體重下降、低蛋白血癥和淀粉樣物質(zhì)升高等癥狀，其致厭食作用強(qiáng)于TNF-α。在MCG101肉瘤惡液質(zhì)模型小鼠中發(fā)現(xiàn)脾、肝、小腸、大腦中均有IL-lmRNA的表達(dá)。IL-1和TNF-α都能在瘤組織中檢出，但含量與正常組織相似。給荷瘤大鼠注射IL-1受體拮抗劑未能防止組織消耗和蛋白高代謝。用IL-1受體拮抗劑基因轉(zhuǎn)染腫瘤惡液質(zhì)細(xì)胞系也未阻止腫瘤惡液質(zhì)癥狀的程度,這說(shuō)明IL-1不能單一發(fā)揮作用，有賴于其他細(xì)胞因子如IL-4、IL-10、IL-12的相互作用。
（四）干擾素γ(IFN-γ)
體外實(shí)驗(yàn)表明IFN-γ與TNF-α對(duì)脂肪代謝的作用相同，荷lewis肺癌小鼠體重下降與IFN-γ有關(guān)，抗IFN-γ抗體可減輕脂肪消耗，但不減輕蛋白質(zhì)消耗;可減輕MCG101肉瘤大鼠體重下降、厭食癥狀，延長(zhǎng)生存時(shí)間。給小鼠接種轉(zhuǎn)染了IFN-,γ基因的細(xì)胞可致厭食、脂肪消耗和體重下降,但作用不完全且維持時(shí)間較短。表明IFN-γ不是腫瘤惡液質(zhì)的唯一介質(zhì)。在黑色素瘤患者中IFN-γ較常人上升53%。
惡液質(zhì)癥狀的程度不僅與上述致炎細(xì)胞因子的作用有關(guān),還取決于抗炎細(xì)胞因子如IL-15，IL-10的作用。有報(bào)道稱IL-15能抑制ATP-泛素-蛋白酶體途徑,明顯緩解骨骼肌蛋白質(zhì)降解、減低DNA斷裂的比率、增加運(yùn)動(dòng)與解偶聯(lián)蛋白3(uncoupling protein,UCP)的表達(dá)，而這些正是腫瘤惡液質(zhì)肌肉萎縮的關(guān)鍵之處。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這些細(xì)胞因子與骨骼肌萎縮的直接關(guān)系，惡液質(zhì)動(dòng)物模型中應(yīng)用IL-15治療能得到肌肉質(zhì)與量的雙重改善。大鼠的耐力練習(xí)可抑制一些促炎因子的產(chǎn)生，增加IL-10與TNF-α的比值，減輕炎癥,其可能對(duì)惡液質(zhì)的治療有一定價(jià)值。