致炎因子導(dǎo)致惡液質(zhì)的證據(jù)越來越多,因此能夠抑制細(xì)胞因子分泌的藥物引起了研究者們的興趣。一項(xiàng)開放性對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)沙利度胺可逆轉(zhuǎn)惡液質(zhì)患者的體重下降。Gordon等通過雙盲的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺能夠延緩腫瘤惡液質(zhì)進(jìn)程,且耐受性較好。Klausner等在一項(xiàng)對(duì)混合性患者人群開展的研究中發(fā)現(xiàn)，每日300mg沙利度胺治療后患者的平均體重增加了4.5%,與安慰劑(0.9%)相比療效顯著。

Peluffo等研究表明，非甾體抗炎藥聯(lián)合胃黏膜保護(hù)藥能延長(zhǎng)患者生存期、減少機(jī)體炎性反應(yīng)、減慢脂肪消耗。在結(jié)、直腸癌所導(dǎo)致的惡液質(zhì)患者中，非甾體抗炎藥布洛芬，可以減少急性相蛋白、IL-6以及皮質(zhì)醇的水平，穩(wěn)定全身的蛋白質(zhì)動(dòng)員，這在胰腺癌患者中同樣有效。布洛芬系一種環(huán)氧化酶抑制劑，可降低腫瘤惡液質(zhì)患者的靜息能耗、消除體重下降的代謝過程、降低血漿C反應(yīng)蛋白。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，給予晚期腫瘤患者吲哚美辛50mg、每日2次，可以明顯延長(zhǎng)生存期。雖然此類藥物存在一定的不良反應(yīng)，但仍不失為一種有效而廉價(jià)的抗腫瘤惡液質(zhì)藥物。而新型的環(huán)氧化酶-2 (COX-2)抑制劑如塞來昔布等，因其有較高的安全性,可能更適于臨床使用，這些藥物可能有助于減輕或控制惡液質(zhì)相關(guān)癥狀。此外,選擇性COX-2抑制劑在動(dòng)物模型中對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)也具有抑制作用。因此，它們的抗腫瘤活性可能有助于惡液質(zhì)的治療。在一項(xiàng)使用選擇性的COX-2抑制劑塞來昔布的研究中,Lai等將11例惡液質(zhì)患者(包括頭頸部腫瘤或胃腸腫瘤)分為2組，隨機(jī)接受塞來昔布200mg每日兩次或安慰劑治療,共三周。研究發(fā)現(xiàn)，塞來昔布組的患者與安慰劑組相比依從性較好,無不良反應(yīng)。雖患者體重未明顯增加,但生活質(zhì)量顯著改善。最近的一項(xiàng)針對(duì)24例晚期腫瘤患者，釆用塞來昔布300mg/天治療共4個(gè)月的非隨機(jī)、前瞻性II期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明:患者的促炎細(xì)胞因子和TNF-α顯著下降，去脂體重顯著增加，患者的生活質(zhì)量、行為狀態(tài)評(píng)分、握力顯著改善,且依從性良好、未見明顯的毒副作用。基于以上研究，塞來昔布目前被認(rèn)為是抗炎癥治療腫瘤相關(guān)惡液質(zhì)的一個(gè)選擇。目前開展了一項(xiàng)隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)，對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行了為期12周的多模式干預(yù)，包括:塞來昔布、口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，以及體育鍛煉，預(yù)期2014年12月完成實(shí)驗(yàn)，我們期待這項(xiàng)試驗(yàn)帶來更多的陽性結(jié)果。

二十碳五烯酸是長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸，為魚油的天然成分,可通過魚油膠囊或者特制高蛋白、高能量營(yíng)養(yǎng)品補(bǔ)充。EPA是另一個(gè)環(huán)氧化酶抑制劑，能減弱腫瘤惡液質(zhì)的分解代謝因子的作用，抑制脂肪細(xì)胞cAMP升高,從而抑制脂肪分解和骨骼肌分解，以此保存蛋白質(zhì)和脂肪儲(chǔ)備，穩(wěn)定體重。Russell等發(fā)現(xiàn)EPA既能下調(diào)促炎癥反應(yīng)因子，又能阻斷腫瘤惡液質(zhì)相關(guān)因子的影響。Fearon等發(fā)現(xiàn)攝入EPA能夠抑制營(yíng)養(yǎng)下降，提高患者機(jī)體活動(dòng)狀態(tài),但很少能增加體重。ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3PUFA)被認(rèn)為在減緩腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤惡液質(zhì)方面具有一定的治療效果，其可能機(jī)制在于抑制核轉(zhuǎn)錄因子-kB(nuclear factor-KB,NF-kB)以減少COX-2的表達(dá)，進(jìn)一步減少由NF-kB誘導(dǎo)產(chǎn)生的其他細(xì)胞因子對(duì)腫瘤細(xì)胞的促進(jìn)作用。臨床研究證實(shí),ω-3PUFA能有效抑制腫瘤惡液質(zhì)中的蛋白分解代謝，增加無法切除的胰腺癌患者的瘦組織群和體重，延長(zhǎng)總生存時(shí)間,改善生活質(zhì)量。

胰島素樣生長(zhǎng)因子1可通過內(nèi)分泌、旁分泌或者自分泌的方式刺激骨骼肌肥大。Muscaritoli等認(rèn)為，針對(duì)腫瘤惡液質(zhì)患者，利用重組腺病毒載體進(jìn)行局部基因治療,能夠增加肌肉IGF-1的含量、促進(jìn)肌肉肥大和再生,是很有潛力的基因療法。

腫瘤患者臨床應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素的好處是可以升高患者的血紅蛋白水平,Kanzaki等報(bào)道顯示:EPO對(duì)于荷瘤鼠惡液質(zhì)的陽性療效不僅在于通過增加紅細(xì)胞計(jì)數(shù)來改善代謝和運(yùn)動(dòng)能力，還在于能夠通過減少惡液質(zhì)誘導(dǎo)因子IL-6的產(chǎn)生來緩解惡液質(zhì)癥狀的程度。

目前認(rèn)為,ATP-泛素-蛋白酶體在惡性腫瘤引起的肌肉分解萎縮中起重要作用，細(xì)胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ及蛋白水解誘導(dǎo)因子(proteolysis-inducing factor,PIF)等均參與ATP-泛素-蛋白酶體途徑的激活。TNF-α可通過直接激活A(yù)TP-泛素依賴的途徑而激發(fā)肌肉的蛋白水解作用。肌肉特異性的泛素連接酶atrogin-1/MAFbx和肌肉環(huán)指蛋白1 (musclering finger-1,MuRF-1)被發(fā)現(xiàn)對(duì)惡液質(zhì)引起的肌肉萎縮有顯著的正調(diào)節(jié)作用。PI3K/Akt/mTOR途徑在調(diào)節(jié)泛素-蛋白酶體通路和反向調(diào)節(jié)細(xì)胞因子中起重要作用。對(duì)ATP-泛素-蛋白酶體途徑進(jìn)行干預(yù)給治療腫瘤惡液質(zhì)帶來曙光，該蛋白水解系統(tǒng)的抑制劑，諸如乙醛肽、乳胞素、β-內(nèi)酯等均為治療癌性肌肉萎縮的潛在藥物。β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑Clenbuterol和Formoterol均能降低泛素基因的表達(dá)、抑制泛素-蛋白分解系統(tǒng)的過分激活，從而緩解惡液質(zhì)狀態(tài)的肌肉分解，其中Formoterol還能減少肌肉細(xì)胞的凋亡，刺激衛(wèi)星細(xì)胞增殖而有利于肌肉再生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)這種β2-腎上腺素激動(dòng)劑對(duì)于治療腫瘤相關(guān)的肌肉萎縮非常有效，且對(duì)心臟和骨骼肌起到選擇性有力的保護(hù)作用,其可作為一種潛在的手段治療腫瘤惡液質(zhì)或其他消耗性疾病。但是，完全阻斷這條途徑可能會(huì)影響其他功能如細(xì)胞周期和細(xì)胞分化,所以選擇性抑制某些成分可能對(duì)臨床更有利。基于此，一種能特異性阻斷骨骼肌肌纖維蛋白質(zhì)降解的物質(zhì)仍有待于被發(fā)現(xiàn)。由此我們可以看出，肌肉特異性泛素連接酶(atrogin-1和MuRFl)的發(fā)現(xiàn)具有重要意義,因?yàn)槿绨l(fā)現(xiàn)這種合成酶的抑制劑，那么泛素/蛋白酶體水解作用的組織特異性抑制劑也就能誕生。另一方面，進(jìn)一步闡明ATP-泛素-蛋白酶體途徑的上游激活機(jī)制以及肌肉蛋白降解過程中可以干預(yù)的關(guān)鍵步驟，尋找可能的調(diào) 控措施，將為臨床治療惡液質(zhì)開辟新途徑。

盡管一些腫瘤惡液質(zhì)患者的一般狀況得到明顯改善,但臨床治療追求的目標(biāo)是穩(wěn)定現(xiàn)狀和延緩衰弱過程。目前還沒有單一的治療措施對(duì)所有患者有效，而且往往積極治療只能產(chǎn)生有限的益處， 但這并不能成為放棄治療的理由。隨著對(duì)腫瘤惡液質(zhì)發(fā)病機(jī)制的深入研究以及針對(duì)性治療藥物的開發(fā),惡液質(zhì)患者有望得到更好的治療。在循證醫(yī)學(xué)時(shí)代,我們期待更多的隨機(jī)對(duì)照研究，客觀評(píng)價(jià)抑制致炎細(xì)胞因子的靶向藥物療效。