2020年，癌癥光免疫療法率先在日本獲批。2021年，日本已將光免疫療法作為“不可切除的局部晚期或局部復發性頭頸部癌”的治療方法納入保險范圍,領先于世界其他國家,為全世界患者開啟治療新篇章。

開發該療法的美國國立癌癥研究所(NCI)的小林久隆博士被任命為光免疫醫學研究所所長，該研究所于2022 年4月在日本關西醫科大學成立。此次專訪中，小林教授將為大家展望未來光免疫療法在癌癥治療中的進展和應用。

小林久隆--美國國立衛生研究院(NIH)/美國國家癌癥研究所(NCI)分子成像項目首席研究員。1987年畢業于日本京都大學醫學部。曾在京都大學醫學院擔任NIH臨床研究中心研究員和NCI高級研究員。2022年起兼任關西醫科大學特聘教授、光免疫研究所所長。

Q：什么是光免疫療法?

小林教授：

光免疫療法由兩部分組成：(1)注射藥物。(2)用近紅外光照射。其原理是將光敏物質和選擇性與特定細胞結合的載體的復合物作為藥物給病人服用。當光敏物質在病變部位積累后，用特定波長的光照射，通過光化學和物理過程引起目標細胞的壞死或消除。

2020年，光免疫療法藥物 Akalux在全球首次獲批用于“不可切除、局部晚期或局部復發的頭頸癌”適應癥。

在光免療法中，一種攜帶抗原EGFR(在許多頭頸癌細胞上表達)的抗體(西妥昔單抗)和光敏劑IRDye700DX(IR700)的復合物被注射到患者體內，該藥物在1天后聚集于癌細胞。用近紅外光照射病灶激活IR700，該藥物即破壞癌細胞的細胞膜，并選擇性地殺死癌細胞。

用于照射的近紅外光通常對正常細胞無害，而光敏劑IR700本身也沒有生物毒性，游離的IR700很快就會從尿液中排出。

Q：西妥昔單抗也用于治療EGFR陽性的結直腸癌。治療其他類型的癌癥時也會用到各種單抗藥物。理論上，如果能根據癌癥類型調整抗體，用光照射合適的部位，是不是就可以治療多種癌癥呢?

小林教授：

沒錯，但這并不是光免疫療法的全部機制。雖然說80~90%的癌細胞可能會在初始治療后消失，但病人自身的免疫系統對于最后徹底清除癌癥也至關重要。

癌細胞被近紅外光首次攻擊破壞后會釋放一些成分，這些成分作為癌抗原會激活周圍的免疫細胞(T細胞)，增強病人的抗腫瘤免疫力來攻擊剩余的癌細胞。光免疫療法的優勢就在于它比現有療法副作用小，而且不會損害病人自身的免疫系統，因此可以調動免疫系統消除微小殘留病(MRD)。光免疫療法有治療多種實體瘤的潛力。

Q：為什么首先獲批用于頭頸部癌?

小林教授：

頭頸部是一個可以相對容易和安全地進行光免疫療法的部位，對光免疫療法有很大的需求。為了達到治療效果，必須使用設備將近紅外光照射到所需位置。而頭頸部癌靠近體表，是一種可以通過光免疫療法輕松治療的癌癥類型。此外，治療后的炎癥和出血等問題，以及癌細胞侵蝕組織導致的穿孔風險，都不可避免地使食管等部位的治療更加困難。盡管頭頸癌需要注意頸動脈出血的問題，但它確是相對安全的治療區域。

從“治療難易度”的角度來看，乳腺癌和宮頸癌也是治療的靶點。但對比這些已有明確治療手段的部位，已有的頭頸部癌的治療手段仍然無法滿足治療需求。通常一線治療是手術和放療，但頭頸部癌的切除從美容的角度來說難度很大，而且在復發后治療難度特別大。此外，現有的治療方法存在損傷與日常生活直接相關功能的風險，例如吞咽和呼吸。為了保存器官的功能，可以選擇性殺死癌細胞的光免疫療法非常必要。在此背景下，第一步是獲得對不可切除或復發性頭頸部癌癥的批準，作為推進光免疫療法對各種類型癌癥臨床試驗的立足點。

Q：您在NCI維持自己實驗室的同時，出任關西醫科大學光免疫研究所所長。你們將臨床和研究基地設在日本的原因是什么?

小林教授：

許多日本教授都曾在美國的研究機構學習，但回國后有些人無法繼續研究。我認為，有必要設立這樣的設施和機構，讓這些研究人員可以在必要時來這里進行研究。

光免疫研究所下設三個部門：基礎發展部、免疫學部、腫瘤病理學部。我們收集患者的血液和尿液樣本以及病理標本，在治療前后進行比較，計劃開發一個對未來治療政策和技術有用的系統。

Q：為了擴大光免疫療法適應癥，今后還需要做哪些方面的努力?

小林教授：

為了今后擴大光免疫療法的適應癥，需要完善機制，進一步增強患者自身的免疫力，改進醫療器械，使激光能準確照射到身體的深部。

增強免疫力，重要的是高效增殖免疫細胞(T細胞)，并將他們匯聚在癌細胞中。一種方法是將其與IL-15聯合使用，從而延長腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)的壽命，TIL具有很強的浸潤腫瘤的能力。此外，還必須考慮選擇性消除抑制免疫反應的調節性T細胞(Treg細胞)和髓源性抑制細胞(MDSC)。我們已經在縮小有希望抗體的范圍，并且正在計劃開始臨床研究。

常規抗癌藥物，特別是細胞毒性抗癌藥物也會攻擊免疫細胞。因此，在癌癥的光免疫治療中，我們基本上不采用與抗癌藥物聯合使用來提高治療效果的策略。

除非近紅外光到達光敏劑，否則光免疫療法不會有效。但是身體內部復雜，存在死角。今后，為了針對胰腺癌和膽管癌等發生在身體深處的癌癥，我們將開發一種能將光源準確放置在癌病灶附近的技術，例如從膽管支架照射光的技術。光纖技術和導管的發展也需要精準醫療的概念。

為了改進光免疫療法，臨床實踐和研究，以及國內醫療器械制造商之間的有機合作必不可少。為此，我想在未來成立一個聯盟來加速臨床開發和基礎研究。

進行中的光免疫治療

將圓柱形擴散器插入放置在腫瘤中的特殊針導管中，用于治療復發性口咽癌(左)。光從擴散器發出(右)。